综述：慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病的免疫标志物：一篇叙述性综述

本文系统评述了慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺曲霉病（PA）的免疫标志物研究进展。文章阐明了COPD-PA（包括IPA、CPA和ABPA）的复杂免疫失调机制，梳理了半乳甘露聚糖（GM）、（1→3）-β-D-葡聚糖（BDG）、曲霉特异性IgG（Asp IgG）、白细胞介素（IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17）和正五聚蛋白（PTX3）等标志物的诊断、预后和监测价值，并提出了一个分层（已验证、有前景、需探索）临床应用框架，为生物标志物指导的个体化诊疗提供了新视角。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内导致发病和死亡的主要原因之一。当COPD患者并发肺曲霉病（PA）时，其临床表现往往不典型，诊断困难，并且预后更差。COPD-PA涵盖了侵袭性（IPA）、慢性（CPA）和过敏性（ABPA）等多种表型，其免疫病理机制复杂，涉及先天性和适应性免疫的多个环节。本综述旨在系统梳理COPD-PA相关的免疫标志物，评估其临床应用价值，并展望未来的研究方向。

免疫失调在COPD-PA中的作用

COPD的慢性炎症会破坏气道和肺结构，损害呼吸道的天然防御功能，从而为曲霉菌的定植和侵袭创造了条件。常用的COPD治疗药物，如吸入性糖皮质激素（ICS）和广谱抗生素，可能加剧免疫失调，削弱肺部清除曲霉菌感染的能力。

上皮细胞：抵御曲霉菌的第一道防线

健康个体的气道纤毛运动和黏液分泌能有效清除吸入的曲霉分生孢子。然而，在COPD患者中，吸烟等因素导致上皮细胞损伤和功能受损，纤毛清除能力下降，增加了对曲霉菌感染的易感性。曲霉菌通过其表面的配体与上皮细胞表面的模式识别受体（PRRs）结合，启动感染过程。这些受体包括Toll样受体（TLRs，如TLR2、TLR4）、C型凝集素受体（CLRs，如Dectin-1）和NOD样受体（NLRs）。它们能识别曲霉菌细胞壁成分，如半乳甘露聚糖（GM）和（1→3）-β-D-葡聚糖（BDG）等病原体相关分子模式（PAMPs），激活下游的核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路（如JNK通路），诱导促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，进而招募中性粒细胞等免疫细胞。

吞噬系统：宿主的第二道防线

当第一道防线被突破，曲霉分生孢子得以黏附并可能在上皮表面定植时，肺泡巨噬细胞和中性粒细胞构成了第二道防御壁垒。

肺泡巨噬细胞是清除吸入分生孢子的关键细胞。在COPD中，巨噬细胞功能受损，其识别和清除烟曲霉的能力下降。暴露于烟曲霉分生孢子时，COPD患者的巨噬细胞会大量产生TNF-α、IL-1β和IL-6，这可能加剧COPD的炎症。正五聚蛋白-3（PTX3）是一种可溶性的模式识别分子，能结合多种配体，在免疫防御中发挥作用。与C反应蛋白（CRP）相比，PTX3能更准确地反映局部炎症活动。

中性粒细胞是抗曲霉菌菌丝和发芽孢子的主要效应细胞。其招募依赖于上皮细胞等产生的IL-6、IL-8等趋化因子。中性粒细胞通过产生活性氧（ROS）和形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来杀伤真菌。然而，在COPD中，中性粒细胞功能紊乱可能导致NETs异常形成，加剧慢性炎症和组织损伤。此外，中性粒细胞弹性酶的过度释放会降解免疫球蛋白和补体成分，削弱对烟曲霉的调理吞噬作用。

适应性免疫：宿主的最终防线

树突状细胞（DCs）是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁。它们摄取并处理曲霉菌抗原，随后呈递给T细胞，引导CD4⁺ T辅助细胞分化为不同的亚群。

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   Th1/Th2轴：Th1细胞主要分泌干扰素-γ（IFN-γ）和IL-2，主导细胞免疫，有利于抗真菌防御。Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，主导体液免疫和2型炎症反应。在COPD-PA中，Th1/Th2平衡失调至关重要。Th1反应过强可能加剧COPD的炎症和组织损伤，而Th2极化则是ABPA的核心特征，导致IgE水平升高、嗜酸性粒细胞炎症和黏液栓形成。
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   Th17/Treg轴：Th17细胞的分化依赖于IL-6和IL-23，其效应细胞因子IL-17A和IL-17F能强力招募和激活中性粒细胞，在清除真菌中起重要作用。然而，Th17反应的过度激活也会导致肺损伤。调节性T细胞（Tregs）通过产生IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）等抑制过度的免疫反应，维持免疫平衡。在COPD中，T细胞可能出现功能耗竭，同时Tregs的抑制功能以及效应T细胞的功能障碍可能并存，导致真菌清除不力而炎症持续存在。
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   B细胞与抗体：在T细胞的辅助下，B细胞产生抗体。Th1反应促进IgG类别的转换，产生Asp IgG，这在CPA患者中常显著升高。Th2反应则促进IgE的产生，这是ABPA的关键标志。在COPD中，调节性B细胞（Bregs）减少可能导致免疫失衡。

从疾病轨迹和免疫表型到候选生物标志物

COPD-PA的不同临床亚型具有独特的免疫特征。COPD-IPA常表现为急性加重，早期诊断可依赖于支气管肺泡灌洗液（BALF）GM检测。COPD-CPA病程缓慢，持续的抗原暴露可能导致抗体（如Asp IgG）和某些细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8）持续升高。COPD-ABPA则表现为典型的2型免疫偏倚，特征为Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）升高、嗜酸性粒细胞活化和高滴度IgE。

免疫标志物

根据现有证据，可将COPD-PA的免疫生物标志物分为三个层次：

实验验证性标志物

这类标志物得到国际指南或专家共识的支持，和/或在COPD-PA特异性临床队列中得到验证。

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  GM和BDG：BALF GM对诊断COPD-IPA具有高敏感性（约88.9%）和特异性。血清GM（GMI）诊断价值较低，但可用于预后评估，例如在AECOPD合并IPA的患者中，GMI阳性与较差的28天生存率相关。BDG因其特异性较低，在COPD-IPA诊断中价值有限，但与GM联用（任一阳性规则提高敏感性，两者均阳性规则提高特异性）可能改善诊断效能。GM对ABPA的诊断价值不大。
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  IgG和IgE：血浆Asp IgG是诊断非中性粒细胞缺乏患者IPA的重要血液标志物，在COPD亚组中也显示出良好的诊断性能。专家共识推荐将Asp IgG作为COPD患者CPA诊断的微生物学证据。总血清IgE和Asp IgG是ABPA诊断指南中的核心指标。
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  IL-1β：在COPD-CPA中，血清IL-1β水平与疾病活动性和预后相关。IL-1β水平升高（如>2 pg/mL或>20.3 pg/mL）提示预后较差或疾病活动度更高。IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）在动物模型中显示出治疗潜力。
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  IL-6和IL-8：在COPD-IPA患者中，血清和BALF中的IL-6和IL-8水平升高，具有一定的诊断价值。它们也有助于区分CPA合并结核感染与单纯结核感染。
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  IL-17：在非中性粒细胞缺乏的IPA（包括COPD亚组）中，血浆和BALF IL-17具有一定的诊断价值。动物实验表明IL-17在抗真菌防御中起作用。
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  正五聚蛋白：CRP是COPD和PA疾病严重程度和预后的标志物，但易受细菌感染等混杂因素影响。PTX3在非中性粒细胞缺乏的IPA（包括COPD）中显示出预后价值，血浆PTX3 ≥7.11 ng/mL或BALF PTX3 ≥4.29 ng/mL与90天死亡率相关。

机制上有前景的标志物

这类标志物在COPD和曲霉病通路中有充分证据，有潜力作为诊断指标，但尚缺乏在COPD-PA专属队列中的验证。

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  IL-5：作为ABPA（2型炎症）的关键细胞因子，是生物制剂（如美泊利单抗）的靶点。其在COPD-ABPA中的疗效需大型临床试验验证。
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  胸腺和活化调节趋化因子（TARC）：与ABPA的2型炎症轴一致，血清TARC水平在ABPA患者中升高，治疗后下降。在COPD中，高TARC水平与肺功能快速下降相关。
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  Th17/Treg比值：虽然在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中有预后价值，但在COPD-PA中其变化方向不一致，价值有待明确。
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  表面活性蛋白D（SP-D）：虽是肺先天免疫的关键成分，但目前证据不支持其作为COPD-PA的诊断或预后标志物。

需进一步研究的标志物

这类标志物在COPD与曲霉病中的作用存在矛盾，需机制澄清。

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  免疫受体和信号分子：如NF-κB、TLR2、TLR4、JNK、Dectin-1等，虽然参与免疫调控，但因其双重作用（抗真菌 vs 加剧炎症）和缺乏临床队列验证，目前主要作为潜在治疗靶点探索。
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  IFN-γ：具有核心抗真菌作用，但过高的IFN-γ会加剧COPD炎症。CPA患者可能存在IFN-γ产生缺陷，而ABPA则存在Th1/IFN-γ抑制。IFN-γ替代疗法在CPA指南中有提及，但在COPD-PA中的应用存在悖论，需非常谨慎地评估。

免疫标志物的转化临床应用

早期诊断

免疫标志物可弥补传统微生物学和影像学的不足，特别是在支气管镜检查不可行时。建议根据临床亚型采用不同的标志物组合和决策规则。例如，对于疑似COPD-IPA，优先检测BALF GM；若不可行，可采用血清GM、PTX3、IL-6、IL-8等组合（任一阳性规则用于筛查，提高敏感性；两者均阳性规则用于确认，提高特异性）。

监测与预后评估

免疫标志物有助于急性期的早期风险分层和慢性疾病的活动度评估。例如，血清GMI、PTX3以及IL-1β等细胞因子水平与COPD-PA的预后密切相关。

免疫治疗

在传统抗真菌药物存在毒性、耐药性问题的情况下，针对特定免疫通路（如使用IL-1Ra、抗IL-5/IL-5Rα单抗、PTX3）的免疫调节疗法可能成为辅助治疗手段，但需要严格的临床评估。

总结与展望

本综述系统评估了COPD-PA的免疫标志物，提出了一个分层的临床应用框架。当前研究存在人群异质性、 assay平台差异、样本量小以及偏向COPD-IPA等问题。未来研究应扩大对COPD-CPA和COPD-ABPA的关注，开展多中心大样本研究，推广标志物组合应用，并探索其在免疫治疗中的价值。将免疫标志物与临床、影像学和微生物学结果整合，并纳入机器学习模型，是未来重要的研究方向。