综述：钙敏感受体在心血管疾病中细胞行为的研究进展

《Frontiers in Immunology》：Research progress on cellular behavior of CaSR in cardiovascular diseases

本综述系统阐述了钙敏感受体（CaSR）在心血管疾病中的关键作用，重点探讨了其通过调控细胞凋亡、自噬、焦亡等多种细胞行为影响疾病进程的分子机制。文章详细分析了CaSR在不同心血管细胞（如心肌细胞、血管平滑肌细胞等）中的功能及其在高血压、动脉粥样硬化等具体疾病中的双重角色，并展望了靶向CaSR（如使用calcimimetics/calcilytics）的治疗潜力与挑战，为心血管疾病研究提供了重要见解。

　　

钙敏感受体（CaSR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，其结构包含一个大的胞外域（ECD）、七个跨膜螺旋结构域（TMD）和C末端尾巴。其胞外域具有“维纳斯捕蝇草”结构（VFT域），是感知细胞外Ca²⁺浓度变化的关键部位。当细胞外Ca²⁺浓度升高时，CaSR被激活，通过G_i/o和G_q/11等G蛋白介导下游信号传导，影响诸如环磷酸腺苷（cAMP）、肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）、二酰甘油（DAG）等第二信使的水平，进而调控多种细胞过程，在心血管生理和病理过程中扮演着复杂而重要的角色。

CaSR在多种细胞过程中的作用

细胞凋亡

细胞凋亡是程序性细胞死亡，对维持机体稳态至关重要。CaSR的激活在心肌细胞凋亡中起着双重作用。在缺氧/复氧（H/R）等应激条件下，细胞外Ca²⁺浓度升高激活CaSR，通过磷脂酶C（PLC）-IP3通路促使肌浆网（SR）释放Ca²⁺，导致线粒体Ca²⁺超载，进而引发线粒体膜电位崩溃、细胞色素C（Cyt C）释放，最终激活caspase-3，诱发细胞凋亡。研究表明，CaSR特异性抑制剂Calhex231能够通过调节线粒体动力学相关蛋白（如上调OPA1、MFN1，下调DRP1）来抑制心肌细胞凋亡。此外，CaSR还能通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）等钙依赖性通路促进凋亡。然而，在缺血缺氧但不伴严重Ca²⁺超载的情况下，CaSR也可能通过上调血管内皮生长因子（VEGF）等保护性因子促进细胞存活，其作用具有条件依赖性。

细胞自噬

自噬是细胞降解受损细胞器和长寿命蛋白质以维持稳态的关键过程。CaSR介导的Ca²⁺信号在自噬调控中至关重要。在糖尿病心肌病等病理状态下，高血糖可诱导心脏成纤维细胞（CFs）中CaSR表达上调，进而激活自噬过程。血管紧张素II（AngII）能够增强心肌组织中CaSR的表达，并通过激活Raf/MEK/ERK信号通路上调自噬相关蛋白LC3B和P62的表达，促进CFs的增殖和表型转化，加剧心肌纤维化。Calhex231可通过抑制自噬来减轻这种纤维化。在心肌梗死（MI）后，巨噬细胞中的CaSR通过抑制CaMKK_β-AMPK-mTOR通路促进自噬和NLRP3炎症小体的激活，加剧心室重构。同样，在心肌肥厚过程中，CaSR激活导致的自噬增加也参与了病理发展，而Calhex231对此有改善作用。

细胞焦亡

焦亡是一种依赖于caspase-1的炎症性程序性细胞死亡方式，与心血管疾病密切相关。研究表明，在缺氧/复氧（H/R）条件下，CaSR的激活能够通过Ca²⁺和cAMP调控NLRP3炎症小体的生成，进而促进caspase-1的活化，导致消皮素D（GSDMD）切割和炎症因子IL-1β、IL-18的成熟与释放，加剧心肌细胞的焦亡。这揭示了CaSR在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤中通过促进炎症反应导致细胞死亡的新机制。

细胞增殖

在心血管疾病中，细胞增殖失控是常见病理现象。在糖尿病心肌病中，高糖环境可促进心脏成纤维细胞（CFs）增殖，CaSR的上调在此过程中起作用。激活的CaSR导致细胞内Ca²⁺增加，进而激活TGF-β1/SMADs通路，驱动CFs增殖和胶原沉积，导致心肌纤维化。在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，CaSR激活对增殖的调控则更为复杂。一方面，CaSR激活可能通过PLC-IP3受体、钙调蛋白（CaM）和ERK1/2等通路促进VSMCs增殖，参与高血压血管中层增厚。另一方面，有研究指出CaSR激活可能通过增强胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）活性、增加内源性硫化氢（H₂S）产生，或通过抑制线粒体分裂和ERK信号通路来抑制VSMCs增殖。这种差异可能与细胞状态和微环境有关。

细胞迁移

细胞迁移在心血管疾病病理过程中至关重要。研究表明，在缺血/再灌注（I/R）损伤中，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和CaSR的表达变化可通过影响自噬来调节细胞迁移和凋亡。在动脉粥样硬化中，NOTCH3基因敲低会促进VSMCs迁移，并伴随CaSR表达升高，提示CaSR可能成为治疗靶点。在糖尿病心肌纤维化中，高糖诱导的CFs迁移和增殖可被Calhex231抑制，其机制与降低细胞内Ca²⁺、抑制TGF-β1/Smads通路有关。

细胞分化

血管钙化是心血管疾病死亡风险增加的重要因素，其过程涉及血管平滑肌细胞（VSMCs）向成骨样细胞的分化。研究发现，在钙化的血管中CaSR表达降低。羟基磷灰石（HA）沉积物可通过CaSR刺激骨形态发生蛋白2（BMP-2）的表达，进而通过SMAD-5信号通路促使VSMCs向成骨样细胞分化，加剧血管钙化。此外，研究还发现CaSR在小鼠胚胎干细胞（mESCs）向心肌细胞（mESC-CMs）的分化过程中发挥作用，CaSR激活可通过G-PLC-IP3信号通路增加细胞内Ca²⁺，调控NKx2.5和GATA-4等心脏特异性转录因子的表达，这为干细胞治疗心血管疾病提供了新思路。

CaSR在不同心血管细胞中的角色

CaSR在多种心血管细胞中表达并发挥不同功能。在内皮细胞中，CaSR调控一氧化氮（NO）产生和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，影响血管张力，但其作用可因环境不同而表现为保护性或促炎性。在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，CaSR参与调控增殖、迁移、表型转换和钙化，在高血压和动脉粥样硬化中作用复杂，既有促进病变的一面，也可能通过其激活肽（VIF）抑制VSMCs的成骨分化，发挥保护作用。在心肌细胞中，CaSR调节细胞内钙处理、收缩功能和细胞存活，其激活程度和时间决定了其对心肌的保护或损伤作用。在心脏成纤维细胞（CFs）中，CaSR调控其活化、增殖和胶原合成，是心肌纤维化的关键参与者。新近研究还发现，脂肪细胞（尤其在血管周围脂肪组织PVAT中）也表达CaSR，其激活可促进脂肪生成、抑制脂解，并诱导促炎性脂肪因子（如 leptin, resistin）释放、抑制脂联素分泌，从而通过代谢炎症途径加剧动脉粥样硬化。

CaSR在特定心血管疾病中的意义

CaSR在多种心血管疾病的发病机制中扮演重要角色。在高血压中，肾脏和VSMCs中的CaSR可通过降低cAMP水平抑制肾素释放，从而调节肾素-血管紧张素系统（RAS）活性，有助于维持血压稳定。在动脉粥样硬化中，CaSR通过影响内皮功能、VSMCs迁移和巨噬细胞泡沫化等过程参与斑块发生发展。在心脏肥厚和心力衰竭中，CaSR的过度激活可能通过钙依赖性信号通路促进心肌细胞肥厚、凋亡和纤维化。在心肌缺血和梗死中，CaSR激活加剧钙超载和细胞死亡，其抑制剂则显示保护作用。在血管钙化中，特别是在慢性肾脏病（CKD）患者中，CaSR功能受损促进VSMCs成骨分化，而calcimimetics类药物则显示出抑制钙化的潜力。

临床意义与未来展望

靶向CaSR的药物（如calcimimetics激动剂和calcilytics拮抗剂）在治疗继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）方面已应用于临床，并显示出改善心血管结局（如减轻血管钙化）的潜力，但其心血管效应的临床证据仍不充分且存在争议。CaSR基因多态性可能影响个体对药物的反应性和疾病易感性，为实现精准医疗提供了可能。未来研究需要利用细胞特异性敲除模型、先进成像技术深入剖析CaSR在不同心血管细胞和疾病阶段的具体功能，并致力于开发组织靶向性的CaSR调节剂，以克服全身给药的局限性，最终将CaSR的基础研究成果转化为安全有效的心血管疾病治疗新策略。