综述：靶向乳酸代谢恢复免疫稳态：类风湿关节炎的精准治疗新范式

《Frontiers in Immunology》：Targeting lactate metabolism to restore immune homeostasis: a precision therapeutic paradigm for rheumatoid arthritis

本综述系统阐述了乳酸代谢在类风湿关节炎（RA）发病中的核心作用，提出靶向乳酸代谢（包括LDHA、MCTs、乳酸化修饰等）是恢复免疫稳态、实现精准治疗的新范式，为改善现有治疗（如DMARDs、生物制剂）的耐药性和副作用提供了新策略。

　　

1 引言

类风湿关节炎（RA）是一种全球流行的致残性自身免疫病，尽管在生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗方面取得了进展，但仍有相当比例患者疗效不佳、产生耐药或出现严重不良反应。传统观点认为RA发病主要与免疫系统功能障碍有关，然而，新兴的代谢组学和免疫代谢研究表明，代谢重编程是RA发病机制中一个根本性且未被充分认识的驱动因素。RA关节发炎的滑膜组织表现出独特的代谢特征，即增强的有氧糖酵解（类似于癌细胞的Warburg效应），导致滑液及周围组织中乳酸大量积累。近期突破性研究证实，滑液乳酸水平与疾病活动度评分（如DAS28）相关，乳酸已成为可靠的疾病监测生物标志物和潜在治疗靶点。乳酸化（一种新型蛋白质翻译后修饰）的发现，为理解乳酸在基因表达和细胞功能中多效性作用的分子机制提供了关键见解。本综述旨在系统分析乳酸代谢在RA发病中的作用，并评估靶向乳酸干预措施的 therapeutic potential。

2 类风湿关节炎中的乳酸代谢重编程

2.1 滑膜成纤维细胞中的有氧糖酵解

与健康滑膜组织相比，RA关节的代谢环境发生根本性改变，滑膜成纤维细胞（RASFs）经历剧烈的代谢转化，表现出类似癌细胞的“反向Warburg效应”。RASFs作为代谢工厂，产生并分泌乳酸以滋养邻近的免疫细胞。这种代谢重编程由发炎滑膜组织特有的缺氧微环境触发，组织氧水平可降至1-2%，激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而上调关键糖酵解酶如己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达。RASFs中LDHA表达显著高于正常滑膜成纤维细胞，且其上调与疾病严重程度和炎症负荷相关。RASFs的代谢转化还包含线粒体功能和氧化代谢的改变，它们表现出线粒体呼吸能力下降和活性氧（ROS）产生增加。这种代谢网络将滑膜组织转化为一个自我维持的炎症微环境。

2.2 乳酸转运与感应机制

乳酸在RA发病中的生物学效应关键依赖于单羧酸转运蛋白（MCTs），它是乳酸跨细胞膜转运的主要机制。MCT家族包含四种主要亚型（MCT1-4）。MCT1对乳酸具有高亲和力，并具有双向转运能力，在滑膜组织中多种细胞类型广泛表达。MCT4对乳酸的亲和力较低但转运能力较高，特别适合从高糖酵解细胞中输出乳酸。在RA中，MCT4的上调与疾病活动度相关。G蛋白偶联受体81（GPR81）是哺乳动物细胞中主要的乳酸感应受体。乳酸激活GPR81会抑制腺苷酸环化酶，降低环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而减少蛋白激酶A（PKA）活性，这一信号级联对免疫细胞功能产生深远影响。MCTs和GPR81在RA滑膜组织中的空间分布创造了具有不同乳酸浓度和信号活性的独特微环境。

2.3 乳酸化：一种新型翻译后修饰

乳酸化作为一种新型翻译后修饰的发现，革新了我们对乳酸生物学效应的理解。乳酸化修饰的第一步是乳酸在酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）等酶作用下转化为乳酸辅酶A（lactyl-CoA）。乳酸化通过去乳酸酶进行调控，主要是依赖于NAD⁺的sirtuin家族去乙酰化酶，如SIRT1、SIRT2和SIRT3。在RA中，乳酸化在调节免疫细胞功能和炎症反应中起关键作用。单细胞RNA测序显示，RA患者的浆细胞在所有免疫细胞类型中乳酸化评分最高。乳酸化的功能后果不仅限于组蛋白修饰，还包括对代谢调节、信号转导和细胞应激反应中关键非组蛋白的乳酸化。靶向乳酸化为RA治疗提供了显著意义。

3 乳酸驱动的免疫稳态破坏

3.1 T细胞极化功能障碍

RA滑膜组织中特有的高乳酸浓度深刻改变了T细胞的分化、激活和效应功能。

3.1.1 Th17细胞功能障碍与代谢重编程

Th17细胞在RA发病中起核心作用。在RA关节的乳酸富集环境中，Th17细胞经历了全面的代谢重连，其特征是从糖酵解转向氧化磷酸化，并伴随IL-17A和IL-17F产生的减少。其机制涉及乳酸通过MCT1摄取导致的细胞内酸化和代谢应激，进而激活AMPK并抑制mTORC1信号通路，以及乳酸诱导的组蛋白乳酸化（如H3K18）直接影响Th17相关基因的转录调控。

3.1.2 调节性T细胞功能受损

调节性T细胞（Tregs）功能在RA中受损。慢性暴露于高乳酸环境主要通过影响SIRT1活性（高乳酸浓度会改变NAD⁺/NADH比率和细胞能量状态，损害SIRT1活性）来调节Foxp3的表达和稳定性，导致Foxp3降解和Treg抑制功能丧失。此外，乳酸暴露改变了Tregs的代谢编程，使其从偏好的氧化代谢转向糖酵解，这种代谢重编程与最佳的Treg功能不相容。

3.1.3 CD8⁺ T细胞及其他T细胞亚群的影响

乳酸暴露也通过类似机制损害CD8⁺ T细胞的激活和效应功能。乳酸对其他T细胞亚群（如γδ T细胞、NKT细胞、MAIT细胞）的影响虽研究较少，但可能共同导致RA中的免疫功能障碍。

3.2 髓系细胞功能障碍

3.2.1 巨噬细胞极化与代谢重编程

乳酸是巨噬细胞极化的关键调节因子。在中等浓度下，乳酸可通过作为TCA循环的替代碳源和支持M2巨噬细胞特征的氧化代谢，以及乳酸诱导的组蛋白乳酸化（如H3K18在M2基因启动子区的富集）直接促进M2相关基因转录，从而促进M2极化。然而，在RA滑液特有的高乳酸浓度下，巨噬细胞可能表现出M1和M2激活的共同特征，导致功能失调。

3.2.2 树突状细胞功能失调

乳酸暴露通过多种机制损害树突状细胞（DCs）功能：干扰其成熟和激活，导致共刺激分子表达减少；改变DC代谢，使其从激活所需的糖酵解转向氧化磷酸化；以及乳酸化影响抗原呈递和相关蛋白的功能。

3.2.3 中性粒细胞功能与NETosis

乳酸对中性粒细胞功能有复杂影响。中等浓度下可增强中性粒细胞活化和NET形成，而高浓度可能损害其功能和存活。乳酸暴露会干扰中性粒细胞的糖酵解通量和能量产生。乳酸化也可通过影响组蛋白修饰和染色质结构调节NET形成。

4 恶性循环：乳酸与RA疾病进展

4.1 滑膜炎-骨破坏轴

乳酸积累通过多种机制直接促进血管翳形成：作为快速增殖的滑膜成纤维细胞的代谢燃料；通过影响内皮细胞功能和VEGF表达促进滑膜组织内血管生成。乳酸还通过影响软骨细胞代谢和功能导致软骨破坏，例如诱导分解代谢酶表达并抑制合成代谢因子。此外，乳酸通过增强破骨细胞前体对RANKL的反应性、乳酸化修饰破骨功能相关蛋白以及HIF-1α稳定化促进糖酵解酶表达等机制，显著增强破骨细胞分化和骨吸收活性。

4.2 治疗耐药机制

RA关节中乳酸富集的微环境通过几种机制导致治疗抵抗。高乳酸浓度会激活免疫细胞中的mTORC1信号，增强其存活和抗凋亡反应，从而降低对TNF抑制剂等药物的敏感性。乳酸诱导的血管生成导致组织水肿和间质压力增加，反而阻碍药物向深层组织渗透。乳酸还可能损害药物转运体的功能。此外，乳酸在促进滑膜纤维化中的作用也创造了额外的药物渗透屏障。

5 靶向乳酸代谢的精准治疗干预

5.1 乳酸产生的小分子抑制剂

乳酸脱氢酶A（LDHA）是减少RA关节中乳酸生产最直接、最特异的靶点。FX-11和GSK2837808A是研究较多的LDHA抑制剂，在临床前关节炎模型中显示出减轻关节炎症和破坏的效果。其作用机制涉及直接结合LDHA活性位点，阻止丙酮酸转化为乳酸。糖酵解途径中的其他酶，如己糖激酶2（HK2），也是潜在治疗靶点，例如2-脱氧葡萄糖（2-DG）可作为HK2抑制剂。

5.2 MCT转运蛋白抑制

AZD3965是一种强效、选择性的MCT1抑制剂，通过结合MCT1并阻止乳酸摄取和流出，破坏乳酸产生细胞和消耗细胞之间的代谢共生。针对主要负责乳酸外排的MCT4的抗体抑制策略也正在研究中，可诱导高糖酵解细胞的代谢应激。

5.3 乳酸化修饰剂

sirtuin家族去乙酰化酶（SIRT1, SIRT2, SIRT3）具有去乳酸酶活性，是乳酸化水平的重要调节因子。激活这些酶可以减少病理性的乳酸化。白藜芦醇及其类似物作为SIRT1激活剂已被广泛研究。SRT1720是比白藜芦醇更有效、选择性更高的SIRT1激活剂。烟酰胺核糖苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）等NAD⁺前体可通过提高细胞NAD⁺水平来增强SIRT活性。

5.4 联合治疗策略

针对乳酸代谢多个环节的联合策略可能比单药治疗更有效。LDHA抑制剂与JAK抑制剂联用显示出协同效应。MCT抑制剂与TNF抑制剂联用可改善药物向滑膜组织的渗透。LDHA抑制剂与MCT抑制剂联用可同时减少乳酸产生和破坏乳酸转运。还有研究将抑制糖酵分（如抑制GLUT-1的DC和抑制HK-2的LND）的药物耦合制成纳米颗粒，实现滑膜成纤维细胞特异性代谢调控。

5.5 患者分层与精准医疗

根据代谢表型对RA患者进行分层有助于个性化治疗。高乳酸表型患者可能对LDHA抑制剂治疗特别敏感。纤维化表型患者可能受益于包含抗纤维化药物的联合疗法。基于蛋白质组学分析的乳酸化评分以及滑膜组织中MCT表达水平可作为生物标志物指导治疗选择。乳酸代谢相关基因的遗传多态性也可能影响治疗反应。

5.6 挑战与局限性

乳酸靶向疗法面临安全性和耐受性担忧，因为乳酸代谢在正常生理过程中起重要作用。药物递送至滑膜组织存在技术挑战。生物标志物的验证和标准化、RA患者的异质性以及监管路径和商业可行性都是需要解决的问题。目前大多数候选药物仍处于临床前或早期临床研究阶段。

6 结论

靶向乳酸代谢代表RA治疗范式的转变，从症状管理转向代谢恢复。将乳酸代谢调节剂与常规生物制剂联合使用显示出协同效应。基于代谢谱的患者分层能够实现个性化治疗。未来，将乳酸代谢研究与单细胞代谢组学、空间分析和人工智能等新兴技术相结合，有望加速下一代治疗方法的开发。最终目标是通过恢复代谢稳态，使RA从一种慢性、进行性疾病转变为可控、甚至可能治愈的疾病。