综述：GABA在自闭症谱系障碍中的全面评述：关联、机制与治疗意义

《Frontiers in Psychiatry》：A comprehensive review of GABA in autism spectrum disorders: associations, mechanisms, and therapeutic implications

本综述系统探讨了γ-氨基丁酸（GABA）在自闭症谱系障碍（ASD）中的关键作用，深入分析了GABA能神经元异常、信号通路失调及相关基因变异（如GAD1、GABRB3、SHANK3等）如何导致兴奋/抑制（E/I）失衡，进而诱发ASD核心症状。文章整合动物模型与临床研究，指出GABA浓度变化（如血浆GABA降低、脑内GABA受体密度异常）可作为潜在生物标志物，并评估了GABA能药物（如bumetanide、arbaclofen）的治疗潜力与局限，为ASD的机制研究和靶向治疗提供重要理论依据。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，以社交障碍、重复行为和感知异常为特征。其病因复杂，遗传与环境因素交织，其中神经递质失衡假说日益受到关注。γ-氨基丁酸（GABA）作为中枢神经系统主要抑制性递质，通过调节神经元兴奋性维持脑内兴奋/抑制（E/I）平衡。本文系统综述GABA在ASD中的关联机制与治疗前景。

GABA在神经发育中的关键角色

GABA由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD65/GAD67）催化合成，通过GABA_A、GABA_B和GABA_C受体介导抑制作用。GABA能信号通路涵盖合成、释放、转运及代谢全过程，其异常可破坏神经环路稳定性。发育早期，GABA因氯离子转运体（NKCC1/KCC2）表达差异呈现兴奋性，随神经元成熟转为抑制性。这种极性转换障碍与ASD发病密切相关。

GABA能系统异常与ASD的关联

GABA能中间神经元异常

皮质GABA能中间神经元源于胚胎期内侧和尾侧神经节隆起（MGE/CGE），表达小清蛋白（PV）、生长抑素（SST）等亚型，迁移至前额叶皮层、杏仁核等社交行为相关脑区。ASD患者脑中PV⁺神经元数量减少，SST⁺神经元表达下调，VIP神经元基因网络紊乱。动物模型中，光遗传学激活PV⁺神经元可快速改善CNTNAP2缺陷小鼠的社交缺陷。Reelin基因突变则通过影响GABA能神经元迁移与突触修剪，导致神经网络过度连接。

GABA信号通路失调

GABA合成关键酶GAD1启动子区甲基化升高，使其表达受限。GABA转运体（GAT1-3）功能异常或SLC6A1基因突变可减少突触间隙GABA重摄取。GABA_A受体亚基（如GABRA5、GABRB3）编码基因位于15q11-q13区域，该区拷贝数变异与ASD高度相关。GABA_B受体下调可引起前额叶皮层E/I失衡，诱发社交障碍。氯离子共转运体NKCC1/KCC2比例异常则维持GABA兴奋性，如FMR1基因敲除小鼠中GABA极性转换延迟。

GABA相关基因变异

ASD相关基因如FMR1、MECP2、NLGNs、SHANK家族等均直接或间接影响GABA能系统。FMR1缺失导致GABA_A受体密度发育依赖性改变；MECP2突变小鼠GABA能传递减弱；NLGN2变异降低GABA_A受体γ2亚基表达；SHANK3缺陷干扰皮质-纹状体环路中GABA/谷氨酸平衡。此外，DLX转录因子家族调控GABA能神经元分化，MET基因多态性影响GABA能突触可塑性。

GABA水平与药物治疗的临床转化

生物标志物探索

ASD患者血浆GABA水平研究结果不一，或升高或降低，可能反映外周代偿机制。脑内MRS检测显示前额叶、小脑等区域GABA浓度下降，GABA/谷氨酸比值降低，但部分脑区存在补偿性升高。尸检发现GABA_A受体密度在扣带回、梭状回显著降低，与社交缺陷严重度相关。

GABA能药物干预

GABA受体激动剂如baclofen、arbaclofen在动物模型中改善社交行为，但临床试验未显示显著优势。GABA_A受体正向变构调节剂ganaxolone对脆性X综合征亚组可能有效。NKCC1抑制剂bumetanide通过调节氯离子梯度恢复GABA抑制作用，可减轻ASD儿童症状评分。其他如homotaurine（GABA类似物）减少神经炎症，cannabidiol（CBD）调节内源性大麻素系统间接增强GABA能传递。间充质干细胞（MSCs）与益生菌疗法通过修复神经元或肠道菌群-脑轴间接影响GABA代谢，但机制尚不明确。

结论

GABA能系统失调是ASD核心病理机制之一，涉及遗传、表观遗传及环路多层次异常。未来需结合多组学技术与生物标志物分层，推动精准治疗。尽管GABA靶向药物临床转化挑战重重，其仍是突破ASD治疗瓶颈的重要方向。