综述：重编程肿瘤微环境以增强过继性T细胞疗法

《Frontiers in Immunology》：Reprogramming the tumor microenvironment to boost adoptive T cell therapy

本综述系统阐述了过继性T细胞疗法（ACT）在实体瘤治疗中的瓶颈与突破方向，提出通过多维度干预肿瘤微环境（TME）——包括血管正常化、髓系细胞重编程、溶瘤病毒（OV）介导的抗原呈递、无菌炎症诱导及细胞外基质（ECM）重塑等策略，可显著增强CD8+ T细胞的浸润与功能，为ACT的临床转化提供创新性整合方案。

　　

1 引言

过继性T细胞疗法（ACT），包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），已在血液系统恶性肿瘤治疗中取得革命性进展，但其在实体瘤中的疗效仍十分有限。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）——一个高度复杂且具有免疫抑制特性的生态位——是阻碍ACT有效性的主要屏障。本综述提出，下一代ACT需要从单纯关注T细胞工程的还原论方法，转向一种综合考虑免疫细胞与TME相互作用的整合策略。通过利用基质生物学、组织免疫学和肿瘤代谢等多学科见解，我们可以将TME重塑为一个支持而非抑制ACT的环境。

2 肿瘤微环境：复杂性与屏障

实体瘤为何对ACT耐药？答案很大程度上在于TME独特且复杂的免疫抑制特性。与血液恶性肿瘤相对可及的结构不同，实体瘤嵌入在一个强化的基质和细胞网络中，主动抵抗免疫介导的破坏。根据免疫细胞浸润程度，肿瘤可分为免疫炎症型（“热”肿瘤）、免疫排斥型（“改变型”）和免疫沙漠型（“冷”肿瘤）。非炎症型肿瘤通常积聚免疫抑制细胞群，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）。此外，TME中的非恶性细胞成分，如癌症相关成纤维细胞（CAFs），通过沉积细胞外基质（ECM）形成纤维化物理屏障（即“促结缔组织增生反应”），限制免疫细胞浸润。异常的血管系统则导致缺氧并物理性排斥ACT。重要的是，TME并非均质，其特性深受肿瘤组织来源的影响，例如胶质母细胞瘤的免疫特权环境和胰腺导管腺癌的致密基质，决定了需要针对性的ACT策略。

3 传统疗法及其对肿瘤免疫原性和ACT的影响

化疗、放疗和手术等传统疗法除了直接的细胞毒性作用外，还具有免疫调节效应。化疗和放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白、HMGB1和ATP，从而激活树突状细胞并促进T细胞应答。然而，这些效应具有背景依赖性。例如，ACT前使用的淋巴细胞清除方案（环磷酰胺Cy联合氟达拉滨Flu）可能通过IL-6驱动MDSCs扩增，从而抑制ACT。手术虽可切除肿瘤，但术后应激反应可能导致暂时的免疫抑制状态，增加复发风险。研究表明，手术会损害自然杀伤（NK）细胞功能，促进转移。相比之下，放疗可通过激活树突状细胞、增加趋化因子（如CCL5, CXCL9, CXCL11）表达等方式重塑TME，使其对ACT更易感。这些传统疗法作为ACT的联合策略，具有广泛应用的潜力。

4 靶向TME的新型实验疗法

4.1 重编程肿瘤血管系统

肿瘤血管通常紊乱、渗漏且功能失调，阻碍免疫细胞浸润和药物输送。抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法可诱导血管正常化，暂时改善灌注并增强化疗和放疗效果。这个短暂的“血管正常化窗口”为ACT的浸润提供了关键机会。

4.2 利用细菌抗原重塑髓系区室

免疫抑制性的M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过表达PD-L1、分泌IL-10和TGF-β等方式抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能。研究显示，瘤内注射非致病性大肠杆菌MG1655可通过TLR4激活NF-κB信号，将TAMs重编程为促炎的M1样表型，并分泌CCL5吸引CD8⁺ T细胞浸润，与ACT联用可显著增强抗肿瘤效果。

4.3 溶瘤病毒作为原位抗原呈递平台

溶瘤病毒（OVs）能选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时可将肿瘤细胞转化为“人工抗原呈递细胞（aAPCs）”。例如，携带OX40L和IL-12的痘苗病毒能促使受感染肿瘤细胞表达共刺激分子和炎性细胞因子，从而激活TILs并引发表位扩散。这与需要体外预制的树突状细胞（DC）疫苗不同。尽管OVs（如已获批的T-VEC）前景广阔，但需注意其与ACT联用的时序，因OVs诱导的I型干扰素（如IFN-β）可能在某些情况下损害CAR-T细胞的持久性。

4.4 通过冷冻-热疗诱导急性炎症

冷冻-热疗（CTT）通过交替的冷冻和射频加热诱导局部组织损伤和 sterile 炎症，释放DAMPs，从而系统性地改变免疫景观。研究表明，CTT能减少MDSCs，促进CD4⁺和CD8⁺ T细胞活化，并将巨噬细胞极化为M1表型。与ACT联用可抑制远端未治疗肿瘤的生长，并显著提高生存率。

4.5 ECM刚度与免疫排斥

致密的ECM是许多实体瘤（如胰腺癌）中T细胞浸润的主要物理屏障。ECM刚度通过激活FAK、整合素β1和YAP/TAZ等机械敏感通路促进免疫抑制。抑制FAK或赖氨酰氧化酶（LOX）可软化基质，改善T细胞浸润。临床研究（如使用FAK抑制剂defactinib）已显示该策略能增加效应T细胞浸润。

4.6 细胞因子调节以增敏TME

细胞因子如IL-2、IL-7、IL-15和干扰素-γ（IFN-γ）对ACT的持久性和功能至关重要。低剂量IL-2与ACT联用可降低毒性并维持疗效。IFN-γ则通过上调肿瘤细胞MHC分子和ICAM-1等黏附分子，增强免疫突触稳定性，是CAR-T在实体瘤中有效杀伤的关键。靶向细胞因子信号为改善ACT预后提供了重要途径。

5 结论

ACT在实体瘤中的成功不仅取决于T细胞本身，更依赖于其作用的TME。将传统疗法与新型TME重塑策略（如血管正常化、髓系重编程、OVs、ECM靶向等）理性组合，是增强ACT疗效的关键。未来的进展需要跨学科合作，利用微生理系统等先进模型优化联合策略，并开发用于患者分层的生物标志物。最终目标是通过系统性重编程TME，将其从免疫抑制状态转变为支持ACT功能的环境，从而释放ACT在实体瘤治疗中的全部潜力。