综述：含镁生物医学材料的3D打印技术用于骨骼修复，以实现实际应用

《Frontiers in Materials》：3D printing of magnesium-containing biomedical materials for bone repairment towards actual applications

本文综述了3D打印镁基生物医学材料的设计、制造工艺及性能评估，重点分析选择性激光熔化（SLM）、 wire arc additive manufacturing（WAAM）等技术在优化材料性能和降解动力学中的作用，并探讨临床转化中的关键挑战，如表面处理、监管框架和长期生物相容性评估，为未来个性化骨修复 implants 提供理论依据。

　　镁基生物可降解材料与增材制造技术的结合，为下一代生物医学植入物的发展开辟了新的方向。这种材料因其独特的生物可降解性与骨组织的机械相容性，已经成为临时性骨科和心血管装置的重要候选材料。本综述重点分析了近年来3D打印镁基生物材料的研究进展，包括材料设计、制造策略以及向临床应用的转化路径。我们评估了多种增材制造技术，如选择性激光熔融（SLM）、电弧增材制造（WAAM）、粘结剂喷射（BJAM）和3D凝胶打印（3DGP）在调控生物相容性和机械性能方面的作用。此外，本综述还识别了在评估定制3D打印植入物时所面临的挑战，强调了需要建立适应性更强的监管和测试框架。

在传统材料评估之外，本综述还强调了针对定制3D打印植入物进行评估的必要性。3D打印技术能够利用患者特定的CT或MRI扫描数据，设计并制造出精确匹配个体解剖结构和临床需求的植入物或支架。目前，钛合金、不锈钢和钴铬合金因其优异的机械性能和生物相容性被广泛用于骨科和牙科植入物的3D打印。然而，近年来，铁、锌和镁等生物可降解合金逐渐受到关注。与惰性金属不同，这些材料被设计为能够在生理环境中逐渐降解，最终被身体吸收或代谢。这种降解特性消除了二次移除手术的必要性，减少了与应力屏蔽相关的长期并发症，同时为组织愈合过程提供临时的机械支持。

在所有生物可降解金属中，镁合金和复合材料因其独特的性能组合而被认为是最具临床转化潜力的材料。镁是人体中自然存在的元素，具有良好的生物相容性，能够与钙和其他生理成分代谢相容。此外，镁基合金和复合材料具有固有的可降解性，能够在体内缓慢降解，避免二次手术的需要。降解过程中释放的氢气可形成高度碱性的微环境，已被证明能够促进成骨作用。从机械性能来看，镁基合金和复合材料的弹性模量更接近天然骨组织，从而减少应力屏蔽效应并降低骨吸收的风险。这些特性使镁基材料成为硬组织再生的理想候选材料。

为了充分发挥生物可降解金属的潜力，先进的制造技术，特别是3D打印，发挥了关键作用。与传统制造方法相比，增材制造技术能够精确控制植入物的几何形状、孔隙率和内部结构，从而实现个性化植入物的设计。此外，3D打印还能将材料和结构优化相结合，使机械强度和降解行为得以精细调控。由于降解速率和机械可靠性是镁基生物材料的关键因素，3D打印提供了一个强大的平台，能够工程化结构和功能，以增强骨整合同时在愈合过程中保持结构完整性。因此，镁基材料与先进制造技术的结合代表了下一代生物医学植入物开发的范式转变。

然而，目前3D打印镁基生物医学材料在实际应用中仍面临多重挑战。这些挑战主要体现在其高化学活性、较低的物理强度以及制造和评估过程的忽视，特别是定制化设备可能需要进一步的评估和制造适配性。因此，有必要对镁基生物医学材料的制造和评估进展进行综述，以实现从材料开发到实际临床应用的转化路径。我们对材料设计和3D制造技术的进展进行了深入分析，并特别强调了对定制生物材料和设备的评估。我们希望这篇综述能够弥合实验室创新与临床可行解决方案之间的差距，同时应对技术挑战和制造考量，推动其商业化进程。

在材料分类方面，当前3D打印镁基生物医学材料主要分为两大类：镁基金属材料和镁基复合材料。纯镁虽然密度低（1.74 g/cm3），但其抗拉强度和耐腐蚀性相较于传统工程合金较低。因此，3D打印镁材料多被开发为镁合金或复合体系以提高耐腐蚀性。镁合金通常通过与稀土元素（如RE、Ce、Y）或其他金属元素（如Ca、Zr、Sr、Zn和Al）的合金化进行合成。这些添加物旨在细化晶粒尺寸、调节内部应力、相分布和金属微观结构，从而提升材料的机械性能和耐腐蚀性。目前已建立的合金体系包括Mg-RE-Zr（WE系列）、Mg-RE-Zn（EZ系列）、Mg-Zn-Zr（ZK系列）、Mg-Al-Mn（AM系列）、Mg-Al-RE（AE系列）和Mg-Al-Zn（AZ系列）。所有系列都被证明在生物医学应用中具有优势。例如，WE系列中的WE43因其稀土元素如Y和Nd形成的稳定氧化层，具有极低的降解速率（0.2 mm/year），适用于长期植入物如承重骨板和心血管支架。此外，Y3?离子能够通过促进骨矿物密度增加，增强骨整合。EZ系列在机械强度和耐腐蚀性之间实现了最佳平衡，其中Zn提供固溶强化，而稀土元素可抑制局部腐蚀，从而减少氢气空洞的形成。ZK系列合金如ZK60因其含有生理元素Zr??和抗菌元素Zn2?，表现出细胞存活率超过95%的优异生物相容性，结合高达350 MPa的抗拉强度，使其成为骨科承重设备的理想选择。AM系列如AM60因其铝和锰的代谢途径明确，表现出优异的生物安全性，特别适用于心血管应用。AE系列合金如AE44通过稀土元素的添加，形成细化的β-Mg??Al??相，减少点蚀深度并实现均匀降解，是一种成本效益高的中短期植入物解决方案。AZ系列则通过Zn2?的加入，加速骨愈合过程，并利用近净成形技术制造多孔骨支架，尽管其降解速率较快，仍需进一步的表面改性。

在3D打印技术分类方面，目前用于镁基生物医学材料的3D打印技术主要包括SLM、WAAM和BJAM。SLM的原理基于增材制造，通过高功率激光逐层熔化金属粉末，形成致密的金属部件。首先，将一层均匀的金属粉末铺展在构建平台上，然后使用高功率光纤激光器在3D模型的当前层定义区域进行选择性熔化，形成致密的金属结构。在每一层熔化并固化后，构建平台下降一定距离，再铺展新的粉末层。整个过程重复进行，直到形成完整的部件。最后，构建室冷却，将固化后的部件从工作台上取出。与选择性激光烧结相比，SLM在惰性气氛下进行加工，以避免金属粉末在高温下的氧化。SLM能够生产出致密、高强度和高精度的金属部件，因此在打印镁基生物医学植入物方面具有显著优势。

WAAM是一种定向能量沉积技术，利用电弧作为热源和金属丝作为原料，逐层制造大型金属部件。其原理涉及利用焊接电弧熔化金属丝，然后将其沉积在基底上，形成所需的几何形状。典型步骤包括：首先将金属丝原料加载到丝材供料系统，然后将金属基底彻底清洁并固定在构建平台上，持续供应惰性保护气体以防止熔池氧化和污染。接着，电弧在丝材电极和基底之间启动，金属丝在电弧热量下熔化并沉积在基底上，形成焊缝。第三步，喷嘴按照预设的路径逐层沉积材料，每层在固化后再进行下一层的添加。层间温度可以控制以减少残余应力并改善结合。最后，制造的部件经过表面处理以确保尺寸精度和质量合规。相比其他增材制造技术如SLS和SLM，WAAM具有显著更高的沉积速率，并且在生产大型金属部件方面更具成本效益。然而，WAAM通常产生较低的尺寸精度和表面质量，需要后续处理，而SLM和SLS则能实现更精细的分辨率，更适合复杂几何形状的制造。

BJAM是一种基于粉末床的增材制造技术，通过在粉末床上选择性沉积液体粘结剂来逐层形成固体部件。对于镁基合金，该过程首先在构建平台上均匀铺展一层合金粉末，然后使用喷墨喷头在3D模型的数字截面定义区域选择性沉积粘结剂，形成低机械强度的“绿色”部件。在每层完成后，粉末床下降，再铺展新的粉末层。该过程重复进行，直到形成完整的部件。打印完成后，绿色部件从周围的未粘结粉末中取出，并经过后处理步骤，通常包括固化、脱粘结和在受控气氛下的高温烧结，以提高密度和实现所需的机械性能。近年来，BJAM被用于处理镁基合金，特别是在低温下进行制造，具有较高的设计自由度和适合复杂结构的特性。当前的研究重点包括粉末制备、烧结优化、复合材料增强、孔隙结构控制和生物表面改性，以提高打印部件的致密性、机械强度和生物相容性。例如，Zhao等人成功利用BJAM制造了含有SiC颗粒的Mg-10Zn-0.8Ca-0.5Zr可降解植入物，具有定制化的几何形状。SiC颗粒有效破坏了镁颗粒的表面氧化层，促进了液相渗透，使得烧结后的部件具有97.02%的密度和235 MPa的抗压强度，表现出与人体骨相当的机械性能。同时，烧结过程中形成的镁氧化物表面层也与材料的降解行为密切相关。

在3DGP技术方面，Ren等人在2016年提出了改进的直接喷墨打印方法，利用有机单体的自由基聚合来固定复合材料，形成支架的“绿色”结构。典型的3DGP过程包括预混溶液、浆料制备、引发剂添加和打印。相比传统的3D打印技术，3DGP扩展了可打印材料的范围，包括陶瓷、金属及其复合材料，并且无需高能束和惰性气体环境，从而降低了成本和能耗。在2020年，Shao等人利用3DGP制造了含有Mg和Ca的复合支架，表现出优异的生物活性和可降解性。这些支架在模拟体液中表现出逐渐降解的行为，同时pH值稳定，显示出缓冲和生物相容性的特性，避免了过高的碱性。然而，3DGP在生物表面改性方面仍存在一定的局限性，尤其是在表面粗糙度的调控上，缺乏精确的局部控制，但可以通过材料和烧结设计实现整体粗糙度的调整。

在材料评估方面，3D打印镁基生物医学材料必须满足一系列严格的性能要求才能应用于临床。这些要求包括生物相容性、机械性能、可降解性、耐腐蚀性以及其他与安全性和有效性相关的指标。例如，SLM制造的镁合金支架表现出良好的生物相容性，但其降解产物（主要是Mg2?离子）通常无毒，并参与自然代谢途径以促进成骨和骨愈合。然而，某些SLM制造的镁合金在体内可能会引发快速材料分解、局部碱性、氢气积聚和炎症反应。尽管大多数SLM制造的镁植入物不会引发免疫排斥或过敏反应，但快速降解仍可能导致在愈合完成前失去机械支持。此外，表面改性或合金化有助于调节降解速率和微观结构均匀性，从而改善机械和生物性能。

WAAM制造的镁合金研究表明，其机械性能可以通过调整参数进行优化。在沉积过程中，超声振动的引入可以控制AZ31合金的降解速率，从0.815 mm/year降至0.200 mm/year，并通过促进致密保护层的形成来限制氢气的积聚。AZ61和AZ91合金由于其致密的晶粒结构和减少的晶界缺陷，表现出对局部腐蚀的较低敏感性，使得降解过程更接近组织再生的需求。此外，先进的合金设计，如AEX11和Mg-Nd-Zn-Zr组成，引入了稀土元素和钙，以提高耐腐蚀性。这些元素有助于形成稳定的、生物惰性的降解产物，同时减缓腐蚀速率。尽管WAAM能够实现微观结构的调控，但其体内验证仍然是必要的，以确保长期可降解性和安全的氢气管理。

BJAM制造的镁合金支架的降解速率高度依赖于孔隙率、合金组成和后处理工艺。例如，Mg-Zn-Zr支架在模拟体液中的降解速率为0.31 mm/year，这在可接受范围内，适用于临时骨科植入物。相比之下，未涂层的AZ91D样品由于其高孔隙率和β-Mg??Al??相的存在，表现出更高的降解速率，可能引发局部腐蚀。多个研究通过表面改性，如羟基磷灰石和磷酸盐涂层，将降解速率降低了30%–50%，使其更接近0.2–0.5 mm/year的目标范围。例如，Mg-Ca-P支架表现出逐渐降解的特性，其重量损失率在28天内从5.2%到13.6%，取决于Ca/P比例和烧结条件。

在表面处理方面，镁基材料的表面处理在定制医疗设备的发展中扮演着越来越重要的角色。适当的表面粗糙度可以增强细胞附着和增殖，而过度粗糙的表面可能会引发不良的组织反应或导致应力集中。因此，表面改性策略如涂层、阳极化和磷酸盐化被广泛采用，以改善骨组织与植入物的整合，从而加速骨愈合并增强骨整合。例如，SLM制造的ZK60支架通过电解抛光获得了更光滑的表面过渡，减少了微应力集中，同时保持了有利于组织生长的互联孔隙。相比之下，未处理的SLM制造表面通常存在微尺度缺陷和残余粗糙度，这可能加剧局部腐蚀并影响组织相容性。

在材料和设备的额外评估方面，除了上述的材料效能和安全性，我们还注意到需要对3D打印生物医学材料和设备进行更多评估。由于定制生物医学设备是基于个体患者的具体需求进行设计的，其表现出高度的变异性，并且产量有限。因此，按照标准化医疗设备通常要求进行的预临床和临床研究变得不切实际。因此，适用于标准化设备的评估方法不再完全适用于定制化医疗设备。

此外，国际医疗器械监管论坛还要求对计算模型和模拟方法进行验证，并与传统治疗方法和批准的替代医疗设备进行风险-效益分析。因此，我们认为需要根据增材制造生物医学材料和设备的独特特性，建立额外的评估体系。综上所述，镁基材料与增材制造技术的结合在下一代骨科和更广泛的医学领域展现出巨大的潜力。