综述：NETs——自身免疫性疾病的新靶点

《Frontiers in Immunology》：NETs: a new target for autoimmune disease

本综述系统阐述了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在自身免疫性疾病中的核心作用，深入探讨了其形成机制（如ROS、PAD4、NE、MPO的关键作用）及其在疾病（如SLE、RA、APS、T1DM）中作为自身抗原来源、炎症放大器及治疗靶点的潜力，为相关疾病诊疗提供了新视角。

　　

1 引言

中性粒细胞是人体中最丰富的免疫细胞，构成了抵御病原体入侵的第一道防线。当遇到无法吞噬的大型生物结构（如真菌和寄生虫）时，中性粒细胞会经历一个独特的过程，释放DNA、组蛋白和颗粒蛋白（如中性粒细胞弹性蛋白酶NE和髓过氧化物酶MPO），从而形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。这些NETs通过相关的蛋白水解酶作用，在细胞外固定、杀死和降解病原体。

尽管NETs在感染期间有益，但它们在炎症性、自身免疫性等病理生理条件下可能扮演有害角色。NETs通过释放危险相关分子模式（DAMPs）、组蛋白和细胞外活性裂解酶等活性分子促进炎症过程，导致进一步的免疫反应。因此，NETs也可以作为自身抗原的潜在来源，与炎症性自身免疫疾病产生的相关自身抗体结合。在包括痛风性关节炎（GA）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、银屑病、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）、抗磷脂综合征（APS）和1型糖尿病（T1DM）在内的自身免疫疾病中，NETs表现出异常的积累和清除受损。

2 NETs概述

2.1 NETs的形成

NETs的概念由Brinkmann等人于2004年首次提出，他们发现中性粒细胞有一种新的死亡模式，不同于细胞坏死和凋亡。NETs的形成由多种因素触发，包括细胞因子、细菌、真菌、病毒和原生动物。例如，在佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯（PMA）刺激下，PMA可促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）的组装和激活，并诱导活性氧（ROS）的产生。ROS损伤分泌颗粒和溶酶体膜，导致NE和MPO的释放。NE首先易位到细胞核，切割某些特定组蛋白并促进染色质解聚。随后，MPO也进入细胞核，并与NE协作促进染色质解聚。PMA还可以通过结合蛋白激酶C（PKC）来激活肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4），诱导细胞内钙离子释放。PAD4能够主导组蛋白精氨酸残基形成瓜氨酸残基，减少正电荷，削弱与DNA的静电结合力，从而解聚染色质。可见，NETs形成的核心过程是染色质解聚，这需要ROS、NE、MPO和PAD4的参与。解聚的染色质从破裂的细胞核释放到细胞质中，并与细胞质中的其他物质（如MPO和NE）一起通过膜撕裂排出到细胞外空间，导致中性粒细胞死亡。

2.2 NETs的功能

NETs是一把双刃剑。一方面，NETs在控制细菌感染中发挥积极作用。组蛋白、NE、MPO、组织蛋白酶G、乳铁蛋白和抗菌肽等物质可以保护伤口并防止感染扩散。组蛋白在分解细菌细胞膜中起重要作用。在抗HIV、流感和新型冠状病毒中，病毒通过Toll样受体4（TLR4）、TLR7和TLR8刺激NETs的形成，NETs通过捕获病毒或阻断PKC通路来抑制病毒复制。在抗寄生虫方面，免疫细胞在宿主防御中扮演着不可替代的角色。

另一方面，NETs的过度形成或机体清除不足可能导致不受控制的炎症反应。NETs可以通过多种机制调节先天性和适应性免疫紊乱，NETs也可以放大炎症反应，可能加重疾病甚至导致器官损伤。由于一些释放的蛋白质具有非特异性效应，它们会直接损伤其他细胞，形成免疫复合物，诱导自身抗体的产生，并导致病理性组织损伤。研究发现，脓毒症患者体内存在大量循环NETs，其存在与预后不良和多器官功能衰竭相关。NETs通过其促炎和细胞毒性作用，可以促进多种疾病的进展，包括自身免疫性疾病、血栓性疾病、癌症转移和进展以及严重COVID-19。组蛋白具有DAMPs，可增加促炎细胞因子的释放并激活含有Pyrin结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体，进一步放大炎症反应。诱导细胞毒性并增加ROS的产生，引起内皮功能障碍并诱导器官损伤。

3 NETs与自身免疫性疾病

3.1 NETs与GA

GA是最常见的炎症性关节炎，是一种以尿酸盐单钠（MSU）晶体在关节内沉积为特征的多因素自身炎症性疾病。在急性GA发作期间，MSU晶体的积累可诱导大量炎症细胞（如中性粒细胞和单核细胞）浸润到患者的MSU晶体沉积部位。MSU晶体激活浸润的中性粒细胞不仅分泌细胞因子，还通过两种主要机制形成NETs：一种是不依赖ROS的存活途径，涉及钙介导的PAD4直接激活；另一种是依赖ROS的自杀途径，由钙/NOX产生的ROS驱动PAD4激活——两者最终都导致NETs释放。这些NETs成分（尤其是组蛋白和DNA）直接损伤组织（如血管内皮），诱导进一步释放炎症介质如三磷酸腺苷和尿酸，从而维持一个前馈炎症循环。

相反，高密度的中性粒细胞（如GA滑膜液中或高度浸润的炎症组织内）在体内和体外均促进聚集的NETs（aggNETs）的形成。这些aggNETs可以覆盖在MSU晶体表面，将其与炎症介质隔离，从而促进痛风石的形成，并间接减轻MSU晶体对机体造成的损伤。因此，在GA中，NETs的形成具有双刃剑效应。

3.2 NETs与SLE

SLE是一种复杂的多系统自身免疫性疾病，涉及表观遗传、遗传、生态和环境因素。其特点是存在针对核和胞质抗原的自身抗体，其中抗核抗体是关键血清学标志物。NETs通过多种机制在SLE中发挥关键作用。抗dsDNA抗体可以是NETs的组成部分，而NETs清除受损（由于脱氧核糖核酸酶DNase抑制、DNase抑制剂或抗NET抗体）导致NETs积累，进一步升高抗dsDNA抗体滴度并激活补体系统，从而 perpetuating 炎症的恶性循环。

研究表明，SLE患者体内NETs水平升高。NET相关蛋白，如LL-37，可以促进邻近巨噬细胞中NLRP3炎症小体的过度活化，导致大量炎症细胞因子释放，从而引起严重的组织损伤。在此过程中，释放的IL-18进一步刺激中性粒细胞产生更多NETs。此外，炎症小体介导的gasdermin D激活也是NET形成的关键因素。另外，NETs可以降低T细胞的激活阈值，并通过T细胞受体信号促进T细胞活化，从而连接先天性和适应性免疫反应。SLE中的NETs富含氧化线粒体DNA（ox-mtDNA）和瓜氨酸化组蛋白，这些作为有效的自身抗原。这些结构激活Toll样受体和细胞内核酸传感器，触发浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生干扰素α（IFN-α）。IFN-α促进树突状细胞成熟、T细胞活化以及B细胞产生自身抗体，进一步刺激NETs释放。

低密度中性粒细胞（LDNs）是SLE患者中一个独特的中性粒细胞亚群。SLE患者外周血中LDNs显著增加。来自SLE患者的LDNs具有激活T细胞并诱导细胞因子（包括IFN-γ和TNF-α）释放的能力，这是正常密度中性粒细胞所不具备的功能。CD10⁺ LDNs表现出成熟的多形核形态，表达高水平的I型干扰素刺激基因（ISG15, MX1）和促炎细胞因子（IL-6, IL-8, TNF-α），并表现出增强的NET形成能力。

3.3 NETs与RA

RA是一种以关节炎症和骨损伤为特征的全身性炎症性自身免疫性疾病。其特点是持续性滑膜炎、全身性炎症、自身抗体的存在以及大量炎症细胞因子的产生，这可导致关节软骨和骨损伤。RA的血清学标志是抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）。瓜氨酸化组蛋白被认为是促进新ACPA产生的B细胞抗原的持续来源。

研究发现，RA患者的滑膜液被中性粒细胞浸润，这些中性粒细胞易于形成NETs。当中性粒细胞被激活时，大量的组蛋白被PAD4瓜氨酸化，这是染色质去浓缩和NETs释放的关键步骤。NETs中约70%的蛋白质是组蛋白。NETs上的瓜氨酸化抗原在启动和维持自身免疫以及ACPA产生中起关键作用。因此，ACPA相关的免疫反应和NETs的形成在RA的发病机制中起重要作用。研究表明，RA患者的循环中性粒细胞比健康受试者更容易发生NETosis。与其他自身免疫性疾病一样，NETs作为细胞外自身抗原的来源，导致关节内过度的先天性和适应性免疫反应以及随后的组织损伤。

NETs通过刺激巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞（FLSs）释放促炎细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α和IL-17来促进滑膜炎症。它们还通过FLSs经由RAGE-TLR9通路内化关节炎原性肽、上调MHC II类分子、激活T细胞和B细胞（导致ACPA产生和炎症扩散）来增强软骨损伤。此外，NET来源的酶如NE、基质金属蛋白酶-8（MMP8）和MMP9有助于软骨基质降解。激活的中性粒细胞释放B细胞活化因子（BAFF）并激活B细胞。然后，激活的B细胞释放细胞因子与其他免疫细胞级联反应，而B细胞来源的IL-8将中性粒细胞招募到滑膜。此外，B细胞在T细胞的帮助下促进自身抗体的产生。其中一些浆细胞产生大量自身抗体，包括类风湿因子（RF）和ACPA；这些形成的免疫复合物激活补体通路并促进炎症，这在RA中尤其丰富。

研究证实，NETs的释放加剧了RA的发生和发展。ACPA、类风湿因子和炎症细胞因子（TNF-α, IL-17）可以增强NETs的形成。在RA的发病机制中，NETs通过暴露自身抗原反复刺激机体产生自身免疫反应，这加重了NETosis，形成恶性循环，导致持续的炎症反应。体外和体内实验表明，在RA发病过程中，中性粒细胞经历显著的激活和死亡，诱导NETs的形成，从而加剧其自身的凋亡。因此，抑制NETs的形成可能为RA的治疗提供新方向。

3.4 NETs与银屑病

银屑病是一种具有遗传基础的慢性炎症性全身性疾病，其特征是对称性红斑皮肤病变覆盖银白色鳞屑。虽然其确切病因尚不清楚，但中性粒细胞是最早浸润新发银屑病斑块的细胞之一，其表皮积累是该疾病的标志。

最近的证据强调了NETs在银屑病发病机制中的重要作用。刺激角质形成细胞产生高水平的各种炎症介质可诱导TLR4表达。内源性中性粒细胞来源的TLR4配体然后与IL-36协同作用，通过MyD88和NF-κB激活信号诱导脂质运载蛋白-2（LCN2）的产生。反过来，上调的LCN2调节NETs的形成和中性粒细胞迁移，增强和维持炎症反应。银屑病患者的循环中性粒细胞表现出自发或刺激诱导的NETosis倾向增强，这与疾病严重程度相关。这些中性粒细胞，包括增加的低密度中性粒细胞（LDNs）群体，为NETs释放做好了准备。值得注意的是，来自经银屑病相关细胞因子（如IL-17A、IL-22、IFN-γ、TNF-α）处理的角质形成细胞的外泌体可以通过NF-κB和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路激活正常中性粒细胞，导致NETs形成。

在银屑病病变内，发生NETosis的中性粒细胞在表皮（如Munro微脓肿内）和真皮中均有发现。这些中性粒细胞可以通过NETs的形成产生IL-17，有助于进一步招募中性粒细胞和维持炎症。NETs还促进Th17细胞分化，并诱导角质形成细胞中抗菌肽如人β-防御素-2的表达。此外，NET来源的组分形成复合物，如DNA/组织蛋白酶G/分泌性白细胞蛋白酶抑制剂和RNA/LL-37，分别激活pDCs和邻近的中性粒细胞。这些相互作用促进I型干扰素和促炎细胞因子的产生，放大炎症级联反应。有趣的是，富马酸二甲酯（一种银屑病治疗药物）可抑制中性粒细胞活化，包括NETs形成，这表明靶向NETosis可能是一种可行的治疗策略。

3.5 NETs与AAV

AAV是一种系统性坏死性小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。ANCA是一种针对MPO和蛋白酶3（PR3）的特异性抗体。研究表明，ANCA可能参与AAV患者中NETs形成的激活。当ANCA与自身抗原PR3和MPO（分别是中性粒细胞表面的颗粒蛋白，与GPA和MPA相关）结合时，AAV就发生了。NETs也包含靶抗原MPO（储存在中性粒细胞颗粒内）或PR3（在静息中性粒细胞膜上表达），其表达在中性粒细胞被细胞因子激活时升高。研究表明，在AAV坏死性病变的体外和体内免疫荧光中，NETs也被MPO和PR3修饰。例如，DNA、MPO和PR3在小血管炎（SVV）肾小球肾炎患者肾组织中的共定位表明NETs和ANCA抗原存在于炎症组织中。在NETs降解活性低的患者中，这些NETs持续存在，尤其是MPO和PR3。这些抗原通过树突状细胞呈递给CD4⁺T细胞，产生ANCA。中性粒细胞在质膜上表达MPO和PR3，PR3-ANCA和MPO-ANCA与之结合。同时，这些ANCA的Fc段与中性粒细胞上的Fc-γ受体结合。这种结合诱导中性粒细胞过度活化，导致异常的细胞因子产生，同时释放ROS和裂解酶，进一步形成NETs并损伤血管内皮细胞。除ANCA外，BAFF由激活的中性粒细胞产生，而CD4⁺T细胞（通过IL-21）刺激B细胞，实现ANCA的持续产生。研究发现，与缓解期AAV患者相比，活动性AAV患者血清中检测到更高水平的MPO-DNA。然而，另一项研究未发现活动性AAV患者与缓解期AAV患者之间血清MPO-DNA水平存在差异。这种差异可能与患者个体间NETs清除能力的差异有关，例如血清DNase I活性降低或巨噬细胞吞噬功能受损，这可导致NETs积累与当前临床活动性不完全相关。这些发现表明，虽然NETs在AAV患者中明确存在，但其作为评估疾病活动性的生物标志物的效用仍有待确定。此外，尽管NET相关生物标志物（例如MPO-DNA、瓜氨酸化组蛋白和游离DNA）有望有助于诊断、预后评估和复发预测，但仍需进一步标准化和验证。

NETs通过多种机制促进AAV的进展。一方面，NETs不仅参与ANCA自身免疫反应的启动，还通过组蛋白介导的细胞毒性直接导致血管损伤。另一方面，NETs的持续存在与其清除失衡密切相关。研究表明，内源性降解因子DNase1可以有效降解NETs，而静脉注射免疫球蛋白（IVIG）通过显著抑制NET形成显示出治疗潜力。在治疗方法上，针对NETs形成和清除的靶向策略已成为研究热点，包括：C5a受体拮抗剂（如Avacopan）、Syk抑制剂、PAD4抑制剂和重组DNase I。总之，NETs在AAV的发病机制中扮演着极其重要的角色。NETs可作为疾病诊断的信息和未来治疗的目标。有效干预NETs的形成有望为自身免疫性血管炎的治疗提供新思路。

3.6 NETs与APS

APS是一种与抗磷脂抗体（aPL）水平升高相关的自身免疫性疾病，其特征是动脉、静脉或小血管血栓形成或复发性早期妊娠丢失、胎儿丢失。aPL是针对磷脂和表面蛋白的抗体的总称，包括狼疮抗凝物、抗β₂-糖蛋白-1（抗β₂GP1）和抗心磷脂抗体。已知aPL通过激活内皮细胞、单核细胞和血小板来促进血栓形成。几种机制导致APS中NETs的释放。抗β₂GP1抗体识别与中性粒细胞表面结合的β₂GP1，导致粘附分子P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）和巨噬细胞-1抗原（Mac-1）的上调。这增强了它们与内皮的粘附。随后，在这种内皮粘附、TLR4信号传导和潜在的干扰素刺激的影响下，APS中性粒细胞被激活并释放ROS和NETs。此外，APS中存在的抗NETs抗体可能通过抑制循环中的DNase来损害NETs的清除，阻止其有效降解。研究发现，NETs在血小板和中性粒细胞参与外周和冠状动脉血栓的形成、稳定和生长中起关键作用。在APS患者中，NETs释放增加与自身免疫和炎症相关，由免疫复合物、自身抗体和补体激活等刺激驱动。Yalavarthi等人的开创性工作表明，来自APS患者的IgG通过依赖于ROS和TLR4信号传导的机制刺激对照中性粒细胞的NETosis。此外，NETs降解受损（由于DNase抑制剂或抗NET抗体）进一步导致NETs持续存在和血栓形成风险增加。抑制NETs释放可能对APS患者具有潜在益处。

实验研究表明，从APS患者分离的血清和纯化IgG可以诱导中性粒细胞释放NETs。此外，抑制ROS产生或阻断TLR4信号传导已被证明可以减少NET形成。在APS动物模型中，给予患者来源的IgG与血栓形成增加相关；相反，通过DNase I处理降解NETs或耗竭中性粒细胞显著减弱了血栓事件。这些发现表明，调节NETs形成或增强其清除可能代表APS的一种有前途的治疗策略。

3.7 NETs与T1DM

T1DM是一种以胰岛β细胞破坏为特征的自身免疫性疾病，其特征是血糖水平升高，通常伴有绝对内源性胰岛素缺乏。虽然T1DM的发病机制尚不清楚，但生理性β细胞死亡是通过招募和激活中性粒细胞（渗透到胰腺）而诱发疾病发展的一个 predisposing 因素。在胰腺中，中性粒细胞可以释放cathelicidin相关抗菌肽（CRAMP），pDCs可被诱导产生干扰素α（IFN-α）。免疫细胞之间的相互作用对于诱导随后的糖尿病T细胞反应是必要的，该反应导致T1DM的发展。此外，中性粒细胞与其他非免疫细胞（如血液中的血小板或血管内皮细胞）的相互作用被认为在糖尿病的微血管和大血管并发症中起重要作用。T1DM患者和高危受试者在出现症状前，循环中性粒细胞数量减少。先前的研究表明，中性粒细胞在发病前浸润胰腺并在其中形成NETs，表现出强烈的促炎生物活性。NETs是中性粒细胞参与T1DM发生和发展的重要环节，T1DM中性粒细胞表达高水平的PAD4并产生更多NETs。在人类T1DM中，循环中性粒细胞减少和NETs标志物（如NE、PR3、瓜氨酸化组蛋白3 CitH3）升高与自身抗体水平和β细胞丢失相关。NETs和组蛋白在体外直接损伤人类胰岛，这种效应可被多阴离子（如Mcbs）逆转。在T1DM发病后10天的儿童血清中，外周血中NETs、线粒体DNA（mtDNA）和核DNA水平高于健康儿童，并且T1DM血清可诱导正常中性粒细胞形成NETs。然而，一些研究发现T1DM受试者中NE和PR3水平显著降低，尤其是在诊断后三年内的受试者中。NE和PR3水平与绝对中性粒细胞计数相关。这可能反映了疾病阶段依赖性的中性粒细胞活性变化。在T1DM研究中，非肥胖糖尿病（NOD）小鼠可自发发生T1DM，常被用于研究T1DM的发病机制和干预。You等人发现，PAD4依赖的NETs形成参与了NOD小鼠中DSS诱导的结肠炎的肠道屏障功能障碍加重、自身抗体产生和肠道自身免疫性T细胞激活，然后这些细胞迁移到胰腺淋巴结引起损伤。中性粒细胞还通过pDC激活和IFN产生促进NOD小鼠的早期自身免疫。在雌性NOD小鼠中，生理性β细胞死亡诱导B-1a细胞、中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）招募和激活到胰腺。激活的B-1a细胞分泌双链DNA特异性IgG并激活中性粒细胞形成NETs。这种DNA特异性IgG通过Toll样受体激活pDCs，导致胰岛中IFN-α的产生和T1DM的形成。值得注意的是，PAD4抑制可预防NOD小鼠的糖尿病，强调了NETosis的作用。NETs损害伤口愈合，在T1DM中更为明显，抑制NETs可能改善糖尿病中的伤口愈合并减少NETs驱动的慢性炎症。

在T1DM中，尽管NETs水平不确定，但NETs的存在直接或间接激活胰腺中的先天性和适应性免疫反应，损伤胰岛β细胞，并参与T1DM的发生和发展。来自人类和NOD模型的累积证据表明，NETs通过细胞毒性和免疫激活促进胰岛自身免疫。因此，研究NETs可能是治疗T1DM的方向之一。

4 针对NETs的药物干预治疗自身免疫性疾病

多种药物已用于临床治疗自身免疫性疾病，其作用机制已逐渐被探索。研究发现，多种药物可能通过作用于NETs发挥治疗作用。

4.1 NE和MPO抑制剂

NE和MPO是NETs形成过程中的关键协同分子，也是NETs结构的核心功能组分。它们共同参与免疫防御，并在疾病发病过程中介导炎症放大和组织损伤。因此，靶向NE和MPO的抑制剂已成为潜在的治疗策略，其中一些已进入临床研究阶段。

在NE抑制剂中，西维来司他（Sivelestat）是一种选择性、可逆的竞争性小分子抑制剂，通过结合NE的活性位点抑制其酶活性，从而减少NETs形成并减轻炎症反应和组织损伤。研究表明，在糖尿病小鼠模型中早期给予西维来司他可显著降低自发性胰岛炎和自身免疫性糖尿病的发病率。此外，该化合物在多种急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、非酒精性脂肪性肝炎和急性肺损伤的动物模型中显示出治疗潜力。其他已进入临床阶段的NE抑制剂包括POL6014、PHP-303、Elafin、CHF6333和alvelestat，它们均通过类似的竞争机制抑制NE活性。另一方面，MPO抑制剂如PF-1355可显著降低小鼠血浆中的MPO活性，从而抑制中性粒细胞招募和血管水肿，并已用于免疫复合物介导的血管炎的基础研究。此外，铜蓝蛋白已被证明可降低小鼠血浆MPO活性，并在炎症期间抑制MPO衍生氧化剂的产生，显示出保护作用。最近的研究还表明，ABAH在非酒精性脂肪性肝炎模型中减少MPO依赖的肝细胞死亡，在急性中风小鼠模型中降低MPO活性，并抑制肺囊性纤维化痰液中的MPO活性。类似地，化合物如INV-315、PF-0628999和AZM198通过抑制MPO活性减轻炎症反应。

总之，NE和MPO抑制剂通过调节NETs形成和中性粒细胞介导的炎症反应，在各种疾病模型中显示出有希望的治疗效果。一些化合物已进入临床研究阶段，为相关炎症和自身免疫性疾病的治疗提供了新方向。

4.2 DNase I

DNA是NETs的主要结构框架。DNase I是一种能够降解DNA的酶，可有效分解NETs中的DNA成分，从而减少NETs形成。虽然早期使用重组人DNase I（rhDNase I）治疗SLE显示出良好的安全性，但其临床疗效有限；尽管如此，它已被批准用于治疗囊性纤维化（CF）。最近，一种具有双重DNase1/DNase1L3活性的新型生物酶在狼疮小鼠模型中显示出显著效果，有效抑制自身抗体产生并抵抗SLE患者自身抗体的中和。在RA患者中，DNase I也可抑制中性粒细胞NETs的产生，并减轻NETs诱导的血栓形成和内皮损伤。另一方面，生产技术的进步为DNase I的临床应用提供了关键支持。最近的研究表明，使用毕赤酵母表达系统可以成功重组生产有活性的人DNase I。这一突破有望大幅降低制造成本，并为各种NET相关疾病的大规模应用奠定基础。

4.3 靶向IFN制剂

治疗性靶向IFN信号传导可以减少NETs诱导的炎症和自身免疫反应。例如，临床研究已证明JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）和I型IFN抑制剂anifrolumab均可降低SLE患者的NETs水平并改善其临床症状。

目前用于SLE治疗的生物制剂主要包括直接靶向IFN-α或I型IFN受体（IFNAR）的单克隆抗体。Sifalimumab和rontalizumab是两种抗IFN-α单克隆抗体。其中，sifalimumab已被证明可显著降低SLE疾病活动度，而rontalizumab未显示出显著疗效——其潜在机制尚不清楚。Anifrolumab是一种抗IFNAR单克隆抗体，已被美国FDA和欧盟批准用于治疗中重度SLE。此外，QX006N是另一种靶向IFNAR1的单克隆抗体。它特异性地结合IFNAR1的SD3结构域，产生空间位阻，阻止I型IFN配体的结合并抑制IFN/IFNAR1/IFNAR2复合物的组装。该药物目前正在研究用于SLE治疗。

4.4 PAD4抑制剂

PAD4是介导中性粒细胞中组蛋白H3瓜氨酸化的核促进剂，促进染色质去浓缩和NET形成。研究表明，抑制PAD4以抑制NETosis在狼疮、糖尿病和动脉粥样硬化小鼠模型中具有保护作用，且无明显不良事件。Cl-amidine通过不可逆地结合PAD4抑制组蛋白H3的瓜氨酸化，从而抑制NET形成。研究表明，Cl-amidine可减轻SLE小鼠的内皮功能障碍，并减少肾组织中免疫复合物的沉积。此外，Cl-amidine通过降低关节炎小鼠关节组织中的PAD4水平来抑制NETs和炎症细胞因子的产生，从而改善关节水肿。同时，体内研究表明，GSK484（一种可逆的PAD4抑制剂）也抑制NETs释放并发挥免疫调节作用。它通过促进DNA双链断裂增强结直肠癌的放射敏感性，并在体内和体外抑制NETs形成。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠中给予GSK484可降低滑膜MPO、NE和PAD4的表达，减少NETs产生，减轻关节炎