综述：美国、欧盟、中国和日本在创新疗法的早期应用方面存在差异

《Frontiers in Medicine》：Early access disparities in innovative therapies across the US, EU, China, and Japan

未满足医疗需求定义差异、临床试验地理分布不均及监管审查流程分化是导致中美欧日早期访问创新疗法不均衡的核心因素。本文通过比较分析，揭示四地加速审批机制（FDA突破疗法认定、EMA PRIME计划、PMDA Sakigake项目、NMPA优先审评）、早期准入程序（美国弹性使用、欧盟 compassion使用计划、日本EACTs、中国海南博鳌先行区）及卫生技术评估体系对可及性的影响，提出构建动态适应型许可模式、整合真实世界证据、建立跨国协同治理框架等解决方案。

　　在当今全球医疗体系日益复杂、疾病谱不断变化的背景下，患者对创新疗法的早期获取需求变得愈发迫切。这些疗法通常针对严重或危及生命的疾病，如癌症、罕见病和遗传性疾病，而它们的开发往往伴随着高成本、高风险以及高度的不确定性。因此，如何在保证安全性和有效性的前提下，为患者提供早期获取机会，成为各国监管机构、制药企业、医疗系统和患者群体共同关注的核心议题。然而，尽管各地区已采取多种措施，如加快审批流程、设立早期和扩展访问机制，但患者在不同国家和地区之间仍面临显著的不平等。本文将从政策、监管路径、临床试验地理分布以及健康系统结构等多个维度，探讨这一现象的根源及其对患者和医疗体系的影响。

首先，患者对创新疗法的早期获取需求源于其疾病本身的严重性和治疗手段的缺乏。在一些国家，尤其是欧洲、日本和中国，对“未满足的医疗需求”（Unmet Medical Need, UMN）的定义存在差异，这直接决定了哪些疗法能够被纳入早期获取的范畴。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）将UMN定义为“不存在令人满意的治疗方案”或“现有治疗方案无法提供充分疗效”，而欧洲药品管理局（EMA）则更加强调疾病的严重性、罕见性和缺乏替代治疗方案。日本厚生劳动省与药品医疗器械综合机构（PMDA）则倾向于结合疾病进展速度和当地治疗可及性来判断UMN的紧迫性。相比之下，中国国家药品监督管理局（NMPA）自2017年起逐步与国际标准接轨，通过一系列改革措施，如《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》和《药品管理法》（2019年修订版），建立了条件批准和优先审评机制，以加快对严重或危及生命的疾病药物的审批进程。

这种对UMN的不同界定，不仅影响了哪些药物能够被优先考虑，也决定了临床试验的地理分布。在实际操作中，制药公司倾向于在监管流程较为高效、伦理审批较快的地区启动临床试验，从而使得这些地区的患者能够更早接触到新疗法。例如，美国在2023年仍占全球商业临床试验的约23%，而欧盟的市场份额则从2013年的22%下降至2023年的12%，显示出欧盟在吸引临床试验方面面临一定挑战。与此同时，亚太地区，尤其是中国，已经成为全球临床试验的重要中心，其临床试验数量在2023年达到全球总数的29%，远超以往。这一趋势表明，全球临床试验的地理分布正在发生深刻变化，而这种变化对患者获取早期治疗的机会产生了直接影响。

然而，即使在临床试验启动后，患者仍可能面临漫长的等待时间，直到药物获得正式市场批准。这一过程涉及多个环节，包括监管审查、数据评估、安全性和有效性确认，以及最终的市场准入和报销流程。因此，将“时间到批准”（time-to-approval）和“时间到早期访问”（time-to-EAP/EA）作为衡量患者早期获取机会的关键指标，有助于揭示不同地区在药物开发周期上的差异。以Keytruda（帕博利珠单抗）为例，该药物在美国于2014年通过FDA的突破性疗法认定获得快速批准，而在欧盟则于2015年获得有条件市场授权，日本则在2016年通过优先审评程序获得批准。尽管中国在2018年才批准该药物，但其国家药品监督管理局在2017年推出的条件批准机制，使得该药物能够更快地进入市场。这表明，虽然各国都试图通过创新机制缩短药物上市时间，但实际效果仍因地区而异。

此外，患者是否能够参与临床试验，还受到严格的入组标准限制。许多临床试验仅针对特定阶段的疾病、特定治疗历史或特定健康状况的患者，这意味着大量的患者无法获得参与资格。对于这些患者而言，早期访问机制（EAP/EA）成为其获取创新疗法的重要途径。然而，这些机制的实施也存在显著差异。在美国，FDA的扩展访问计划（Expanded Access）提供了高度灵活的路径，包括单个患者访问、小规模患者群体访问和紧急使用，其审批速度非常快，甚至在某些情况下可在24小时内完成。相比之下，欧盟的早期访问机制较为分散，各国在实施上存在较大差异，尤其是在南方和东方欧洲国家，往往面临更多的行政障碍和资源限制。日本的早期访问机制则主要依赖于临床试验（EACTs），虽然为患者提供了结构化的访问途径，但缺乏针对单个患者或紧急情况的灵活性。中国则采用了一种混合模式，通过国家级的条件批准机制和区域性试点项目，如海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，为患者提供了更多的早期获取机会。

健康系统结构的差异进一步加剧了早期访问的不平等。在以公共医疗体系为主的国家，如大多数欧盟成员国和日本，早期访问往往与报销决策紧密相关。这意味着一旦药物进入早期访问阶段，医疗系统可能需要在没有充分数据的情况下做出是否报销的决定，从而增加了不确定性。然而，这种不确定性也使得监管机构在决策时更加谨慎，需要更多的证据来支持药物的安全性和有效性。而在以混合私人和公共医疗体系为主的美国，由于保险公司和联邦医疗系统各自独立运作，早期访问机制可以更灵活地实施，但同时也将风险转移至患者和支付方，可能导致部分患者因经济负担而无法获得治疗。中国的健康系统则在国家层面推行条件批准机制，同时在地方层面通过试点项目提供更快速的访问途径，尽管这些试点项目主要集中在特定区域，仍为患者提供了重要的机会。

为了应对这些不平等，监管机构和医疗系统需要更深入地探讨如何在早期访问过程中平衡不确定性与患者需求。当前的早期访问机制主要依赖于监管机构的灵活性和创新，如美国的加速批准、欧盟的PRIME计划、日本的Sakigake制度以及中国的条件批准。然而，这些机制往往局限于国家内部，缺乏国际间的协调。例如，尽管欧盟新实施的《健康技术评估条例》（2021/2282）试图通过联合科学咨询和联合临床评估来解决证据缺口，但其在不同成员国之间的实施仍存在差异。日本的中央成本效益评估（CEE）虽然有助于调整药品价格，但并未完全解决早期访问的不确定性问题。中国的试点项目虽然在短时间内为大量患者提供了访问机会，但其长期影响和可扩展性仍需进一步观察。

在这种背景下，建立更加灵活和适应性的监管框架成为关键。例如，“活体许可”（live licenses）和“监管沙盒”（regulatory sandboxes）等概念被提出，旨在将药物审批视为一个动态过程，而非一次性决定。这要求监管机构在药物上市前持续收集和评估数据，以确保其安全性和有效性，并在必要时进行调整。同时，制药企业也需要在早期访问过程中承担更多责任，包括提供必要的数据、参与风险评估以及与监管机构和医疗系统进行更紧密的合作。此外，患者的参与同样重要，他们不仅是创新疗法的受益者，也是生成真实世界证据（RWD）的重要来源。通过将患者纳入早期访问的决策过程，不仅可以提高数据的代表性和可靠性，还能增强患者对治疗方案的信任感和满意度。

在实际操作中，早期访问机制的实施还面临诸多挑战。例如，如何确保药物在早期访问阶段的安全性，如何平衡患者需求与医疗系统的财政负担，以及如何在不同国家之间实现数据共享和政策协调。这些问题需要通过多方面的努力来解决，包括加强国际间的合作、推动跨区域的临床试验和早期访问机制、以及优化健康系统的报销流程。例如，欧盟提出的新型药品政策包，旨在通过联合科学评估和联合临床评估，提高药物审批的效率和公平性。而中国则通过试点项目和条件批准机制，探索如何在快速获取创新疗法的同时，确保其长期的安全性和有效性。

总之，早期访问机制的不平等不仅反映了各国监管体系的差异，也揭示了全球医疗系统在应对创新疗法推广方面的深层次矛盾。为了实现更公平、更高效的患者治疗，需要在政策设计、监管路径、健康系统结构和国际协作等多个层面进行系统性改革。这不仅涉及对现有机制的优化，更需要构建一个能够适应不同需求、不同风险水平和不同患者群体的全球性框架。只有通过这样的努力，才能真正实现创新疗法的公平分配，使更多患者在需要时能够获得及时、有效的治疗。