综述：铁死亡作为创伤后应激障碍的潜在治疗靶点

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Ferroptosis as a potential therapeutic target for post-traumatic stress disorder

本综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）与创伤后应激障碍（PTSD）的潜在关联机制。文章指出PTSD患者存在铁代谢紊乱、脂质过氧化、线粒体功能障碍等典型铁死亡特征，并发现ACSL4、ACO1、GSS等铁死亡相关基因可预测PTSD风险。通过分析15篇关键文献，作者提出靶向铁死亡通路（如GPX4、System Xc–、Nrf2等）的干预策略（包括自由基清除剂、抗氧化剂和针灸）可能为PTSD治疗提供新方向。

　　

铁死亡：创伤后应激障碍的新视角

1 引言

创伤后应激障碍（PTSD）是一种由创伤事件引发的精神疾病，其特征包括创伤再体验、高度警觉、焦虑和抑郁等心理挑战。研究表明，普通人群PTSD患病率为1-8%，而在精神卫生机构中高达50%。超过三分之一的患者患有慢性且难治的症状，其发病机制涉及炎症反应、神经可塑性改变和神经递质系统失调等多个生物过程。值得注意的是，脂质过氧化功能障碍作为铁死亡的标志之一，以及脂质相关级联的改变，已被确定为PTSD发病机制中的关键因素。现有药物治疗效果有限，因此揭示PTSD的潜在机制并确定新的治疗靶点迫在眉睫。

2 铁死亡概述

铁死亡是一种独特的调节性细胞死亡（RCD）形式，在细胞形态和功能上与坏死、凋亡和自噬显著不同。其典型特征包括明显的线粒体收缩、膜密度增加以及线粒体嵴减少或消失。生化机制上，铁死亡的核心在于铁依赖性脂质过氧化物的积累，可概括为“铁超载-脂质氧化-抗氧化失败”的级联反应。过量铁通过芬顿反应等途径产生活性氧（ROS），攻击含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂分子，引发大规模脂质过氧化反应。遗传学上，铁死亡受多条通路基因调控，例如系统Xc^–通路中SLC7A11等基因的下调会减少谷胱甘肽（GSH）合成并间接促进铁死亡。

最初在癌症研究中发现的铁死亡，已被证明可影响肿瘤生长、进展和化疗耐药性。越来越多的证据进一步表明，铁死亡显著调节多种其他疾病的发作和进展，包括许多中枢神经系统（CNS）疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和缺血性脑损伤。这些发现使铁死亡成为改善相关疾病治疗和预后的研究焦点和有前景的治疗靶点。虽然直接研究铁死亡在PTSD中作用的研究仍然有限，但已证实PTSD患者表现出升高的氧化应激和铁代谢紊乱，这些都是铁死亡的核心病理特征。此外，死后人类研究进一步揭示了PTSD患者背外侧前额叶皮层（DLPFC）中氧化应激相关基因转录的改变。更重要的是，现有研究已确定三个预测PTSD发生风险的关键基因，即ACSL4、ACO1和GSS。这些基因参与调节脂质、铁、半胱氨酸和谷胱甘肽代谢，不仅是铁死亡的关键组成部分，还参与其相关的生物网络。这些证据共同表明，铁死亡可能在PTSD的发生和发展中起重要作用，可能为其治疗提供新的策略。

3 研究方法

为识别现有文献中关于铁死亡与PTSD关联的关键研究发现，进行了全面的文献检索。搜索使用了目标关键词和短语，包括“ferroptosis and PTSD”、“iron and PTSD”、“PTSD and oxidative stress”和“PTSD and lipid”。检索范围涵盖PubMed、Google Scholar和Web of Science三个主要学术数据库。经过筛选，共15篇文章被纳入本综述。本研究旨在对这15篇纳入文献的关键发现进行整合分析，从而为开发PTSD新型治疗策略提供理论基础和实践基础。

4 铁死亡的机制

铁死亡的调控机制复杂，涉及多种信号分子和代谢通路。

4.1 铁代谢失调

铁代谢是一个严格调控的过程，包括铁的吸收、分布、储存、利用和流出。细胞铁获取主要依赖于转铁蛋白（TF）和转铁蛋白受体1（TFR1）的协同作用。TF将铁从储存部位运输到细胞外环境，与TFR1结合。TFR1是一种在哺乳动物细胞中广泛表达的II型跨膜糖蛋白，对铁摄取至关重要。其表达受细胞内铁水平的动态调节：铁缺乏上调TFR1以增强铁摄取，而铁过量则下调TFR1以防止超载。

除了经典途径，多种细胞内分子精确控制铁代谢以调节铁死亡进程。例如，热休克蛋白家族B成员1（HSPB1）通过下调TFR1降低细胞内铁水平，从而抑制铁死亡。类似地，铁反应元件结合蛋白2（IREB2）通过增加铁蛋白重链（FTH1）和铁蛋白轻链（FTL）的水平来维持铁稳态并增强抗氧化防御，最终发挥抵抗铁死亡的作用。此外，核因子E2相关因子2（Nrf2）作为氧化应激反应的核心调节因子，通过促进FTH1转录来抑制铁死亡，这有助于维持铁平衡和提高抗氧化能力。相反，当细胞内铁稳态被破坏时，过量的铁通过芬顿反应产生活性氧（ROS），激活铁依赖性酶，诱导脂质过氧化和膜氧化损伤，最终启动铁死亡。这些发现强调，精确调节铁代谢对于维持细胞稳态、预防铁死亡和保护机体健康至关重要。

4.2 脂质代谢失调

脂质过氧化是铁死亡的一个关键因素，通过酶促和非酶促机制发生。在非酶促途径中，细胞内的游离二价铁触发芬顿反应，催化过氧化氢（H₂O₂）分解并产生高反应性羟基自由基（●OH）。这些自由基通过从PUFAs的双烯丙基位置夺取氢原子来引发脂质过氧化，导致脂质过氧化物积累和随后的细胞膜损伤。相比之下，酶促途径依赖于特定的催化蛋白。脂氧合酶（ALOXs）是脂质过氧化的关键驱动因素，将PUFAs转化为脂质过氧化物，如花生四烯酸氢过氧化物。这些过氧化物增加细胞膜流动性和通透性，破坏细胞功能，最终诱导铁死亡。证据证实，降低ALOXs水平可以减轻铁死亡诱导剂引起的细胞死亡。此外，维生素和黄酮类药物等化合物可以抑制ALOX活性，作为铁死亡抑制剂。另外，细胞色素P450还原酶通过脂质过氧化过程促进铁死亡，该过程始于通过电子转移对PUFAs进行过氧化，这一机制与脂质过氧化级联密切相关。这些发现强调了脂质过氧化在铁死亡中的关键作用。

值得注意的是，调节脂质过氧化的分子在铁死亡中至关重要，因为这些调节因子的功能障碍深刻影响细胞命运。例如，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）是通过催化PUFAs与CoA酯化生成PUFA-CoA来促进脂质过氧化的关键因子。研究表明，ACSL4缺乏会破坏细胞内PUFA代谢，显著降低脂质过氧化物水平，从而降低细胞对铁死亡的易感性。重要的是，ACSL4也与PTSD风险相关，并调节脂质、铁、半胱氨酸和GSH的代谢，这些都是铁死亡的核心通路。因此，进一步研究ACSL4及其调控的代谢网络对于阐明铁死亡的机制和开发相关疾病的治疗策略至关重要。铁死亡的另一个关键介质是溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3），它通过将氧化敏感的PUFAs整合到细胞膜中发挥重要作用。具体来说，LPCAT3介导PUFA-CoA再酯化为膜磷脂，从而为脂质过氧化提供底物池。相反，LPCAT3的基因敲除或敲低会损害这一过程，导致膜脂质过氧化物产生减少，随后抑制铁死亡。这些发现共同表明，ACSL4和LPCAT3对于协调脂质代谢和控制铁死亡都至关重要。

4.3 线粒体代谢功能障碍

铁死亡这种调节性细胞死亡形式起源于并传播于多个细胞器，包括线粒体、内质网、高尔基体和溶酶体。其中，线粒体在细胞能量代谢中起关键作用，执行关键生物功能，如通过氧化磷酸化产生ATP以及维持氧化还原和钙稳态。值得注意的是，铁死亡期间线粒体能量代谢发生显著改变，氧化磷酸化和ATP产生增加，糖酵解速率降低。此外，过度的氧化应激也会对线粒体结构造成不可逆的损伤。除了能量代谢和结构稳定性，线粒体还有助于神经系统内的铁平衡调节。具体来说，它们促进神经元细胞中脂质过氧化增加诱导的细胞死亡信号。值得注意的是，一些铁死亡抑制剂特异性靶向线粒体通路。例如，有报道称线粒体铁超载发生在弗里德赖希共济失调（FRDA）中，线粒体靶向抗氧化剂XJB-5-131显著减少细胞中的铁死亡。这进一步证实靶向线粒体通路是调节铁死亡的一种有前景的策略。

值得注意的是，多种细胞内分子通过调节线粒体代谢来调控铁死亡。其中，抗氧化转录因子Nrf2是线粒体功能和铁死亡过程的关键调节因子。具体而言，Nrf2可以通过调节PGC-1α、Nrf1、TFAM等分子以及线粒体基因的表达来影响线粒体生物发生。此外，它还可以通过不依赖于PINK1/Parkin的机制调节线粒体自噬。Nrf2还通过调节裂变相关蛋白酶体基因和融合相关MFN2的表达来控制线粒体裂变和融合过程。另一个重要分子是AMPK，它是细胞能量状态的关键传感器，并在能量应激下调节适应性反应。最近的研究表明，能量应激激活AMPK，从而抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），进而抑制脂肪酸合成（FAS）并抑制铁死亡。此外，由AMPK通路激活的FoxO3a活性在能量应激反应和ROS调节中发挥独特作用。研究表明，在能量应激下，AMPK在丝氨酸413位点磷酸化FoxO3a。这种磷酸化增强了FoxO3a依赖性转录，并赋予了对erastin诱导的铁死亡的抵抗力。因此，更深入地了解这些分子在铁死亡中的相互作用和机制对于制定相关疾病的治疗策略非常重要。

5 铁死亡标志与PTSD发病机制的相互作用

5.1 铁代谢紊乱

PTSD中已证实存在显著的铁代谢紊乱。现有证据证实，单次延长应激（SPS），一种常见的PTSD模型，会显著升高血浆皮质醇水平，并增加关键脑区（如海马体、前额叶皮层和纹状体）的铁含量。同时，应激还诱导转铁蛋白受体1（TfR1）和铁蛋白（Fn）的蛋白质和mRNA水平出现区域特异性变化。值得注意的是，铁蛋白是负责铁储存和铁解毒的重要蛋白质。这些发现表明，铁代谢异常可能是PTSD发病机制和发展的关键因素。进一步研究揭示，铁积累的脑区表现出线粒体肿胀和神经元凋亡。鉴于线粒体功能障碍和脂质过氧化是铁死亡的标志，这些发现表明，特定脑区的铁积累可能不仅破坏正常的细胞功能，还可能触发铁死亡。

值得注意的是，PTSD的病理生理学与多种神经递质系统的失调密切相关，包括谷氨酸、去甲肾上腺素和多巴胺。具体来说，PTSD患者通常表现出下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续激活，这不仅增强了兴奋性谷氨酸能神经传递，还导致去甲肾上腺素能系统功能亢进。这些神经递质系统的异常与PTSD患者观察到的警觉性增高和恐惧反应夸张直接相关。同时，PTSD患者经常表现出5-羟色胺（5-HT）功能降低，这损害了对情绪和冲动行为的抑制控制。此外，多巴胺能信号改变可能发生在PTSD患者的特定脑区，如奖赏回路。这些神经化学失衡共同构成了PTSD核心症状（包括过度警觉、焦虑和创伤再体验）的关键机制。值得注意的是，铁对于多种神经递质（包括多巴胺、去甲肾上腺素和血清素）的正常功能至关重要。在这些相互作用中，铁和多巴胺之间存在显著的毒性相互作用。一方面，多巴胺可以促进细胞内铁积累，从而进一步引发氧化应激反应。另一方面，过量的铁会加剧多巴胺代谢过程中产生的特定神经毒性代谢物的毒性作用，从而形成毒性循环。此外，铁和谷氨酸表现出密切的双向调节关系。铁通过激活胞质乌头酸酶参与谷氨酸合成，而谷氨酸通过上调二价金属转运蛋白1（DMT1）的表达来增强细胞铁摄取能力。这种调节回路最终导致总脑铁水平增加，从而进一步破坏神经细胞的稳态。鉴于研究已证实PTSD中存在铁代谢紊乱，铁代谢紊乱可能与神经递质系统失调相互作用，从而促进PTSD核心症状的发展，这是合理的。这进一步强调了铁稳态管理在PTSD治疗中的潜在重要性。此外，研究表明，条件性敲除小鼠神经元中的FPN1会破坏铁稳态，导致皮层和海马体铁缺乏。这种铁缺乏随后影响小鼠的情境恐惧反应。这些发现共同强调了管理铁稳态和理解铁死亡机制的重要性，这可能为解决PTSD提供创新的治疗策略。

5.2 脂质氧化损伤

脂质过氧化作为铁死亡的关键驱动因素，已被广泛认为在PTSD病理生理学中起重要作用。研究表明，PTSD患者表现出GPX表达下调和明显的氧化应激失衡。具体而言，在PTSD患者的血液中观察到超氧化物歧化酶（SOD）和GPX水平降低。进一步研究表明，脂质过氧化副产物丙二醛（MDA）在患有PTSD的军人和地震幸存者中显著升高。SOD和GPX功能障碍的程度与症状严重程度呈正相关。除了氧化应激，PTSD患者还表现出脂质代谢异常，包括血浆和脑脊液中鞘脂和磷脂的改变。这些生物标志物的升高是表明铁死亡发生的重要信号。因此，这些发现表明，PTSD的显著病理机制可能涉及脂质过氧化和氧化应激通路的失调，这些是铁死亡过程的核心。

来自动物模型的支持性证据进一步表明，创伤性应激可导致脂质代谢紊乱。在PTSD模型中，已证实海马体脂质和氧化稳态紊乱，包括胆固醇水平升高、脂质谱改变、自由基产生增加以及氧化多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平异常。这些变化可能促进PTSD发展并可能触发铁死亡级联反应。此外，还检测到ROS、过氧亚硝酸盐和超氧化物水平升高。慢性ROS积累已被证明会损害SOD缺陷小鼠的海马体神经发生。此外，过量的ROS产生可导致线粒体肿胀和钙泄漏，从而启动加剧PTSD症状的神经炎症循环。另外，PTSD模型中硫代巴比妥酸反应物（TBARs，脂质过氧化副产物）水平显著升高。鉴于铁死亡的特征是铁依赖性脂质过氧化，在PTSD患者和PTSD动物模型中观察到的脂质代谢紊乱和氧化应激强烈表明，铁死亡可能是PTSD的一个重要病理机制。

5.3 炎症恶性循环

炎症是机体对损伤或感染的保护性反应，通常涉及免疫细胞的激活和各种细胞因子的释放。研究一致表明，PTSD患者表现出更高水平的促炎细胞因子，如TNF-α和IL-1β。值得注意的是，这些细胞因子不仅可能直接导致神经元损伤，还可能通过失调铁代谢和促进脂质过氧化来加剧铁死亡。此外，铁死亡过程中产生的脂质过氧化产物，如MDA，可能进一步刺激炎症反应，形成恶性循环。这一循环强调了铁死亡在PTSD中持续和放大神经炎症的可能性。此外，在PTSD患者中观察到NF-κB通路活性增加。重要的是，NF-κB激活触发一系列信号事件，导致孔形成蛋白酶的产生、警报素的激活和基质金属蛋白酶（MMPs）的刺激。这些酶在降解血脑屏障（BBB）的细胞和细胞外成分（如紧密连接和粘附连接蛋白）方面起着至关重要的作用。最终，这导致脆弱脑区的BBB通透性增加。值得注意的是，在PTSD模型的这些脑区已证实存在铁积累。铁超载不仅可能直接促进脂质过氧化，还可能通过NF-κB激活间接放大神经炎症反应，形成另一个有害的反馈回路，共同加剧神经元损伤和BBB破坏。重要的是，对PTSD患者外周血的全转录组分析揭示了免疫相关通路的广泛失调。这表明铁死亡可能既是PTSD免疫功能障碍的结果，也是其驱动因素。

5.4 线粒体功能障碍

作为细胞代谢和死亡的核心调节者，线粒体在铁死亡中起关键作用。具体而言，线粒体功能障碍加剧氧化应激并增加细胞内ROS水平，从而促进铁死亡性细胞死亡。此外，线粒体功能障碍常伴有显著的形态学改变，包括线粒体裂变增加和嵴增大，这些与细胞对铁死亡的易感性增加密切相关。值得注意的是，MitoQ，一种有效的线粒体ROS清除剂，可以通过抑制铁死亡来改善线粒体功能，为铁死亡相关疾病提供了一种有前景的治疗策略。进一步研究强调了线粒体功能障碍和氧化应激在PTSD进展中的重要性。例如，升高的ROS水平可破坏钙稳态，导致线粒体肿胀和Ca²⁺泄漏。这种破坏可能在ROS和Ca²⁺之间形成相互促进的恶性循环，可能加重PTSD症状。此外，PTSD模型中已证实存在铁代谢紊乱，这与氧化应激密切相关。然而，异常的铁积累可能进一步加剧氧化应激并激活铁死亡相关通路，从而增加神经细胞对铁死亡的脆弱性。此外，研究揭示PTSD模型表现出明显的线粒体损伤。具体而言，在杏仁核中检测到裂变相关蛋白FIS1和DRP1表达增加，同时融合调节因子OPA1和MFN2水平降低。透射电子显微镜进一步证实应激大鼠该脑区存在肿胀和受损的线粒体。这些发现共同表明，线粒体改变是PTSD的一个关键病理机制，有助于铁死亡和疾病进展。

5.5 P53在铁死亡和PTSD病理生理学中的作用

转录因子p53是一种肿瘤抑制因子，调节多种癌基因表达及其下游信号通路，从而介导多种生物学效应。在肿瘤组织中，p53基因的突变或缺失可能有助于癌症的发生和发展。值得注意的是，p53基因在大脑中广泛表达，参与各种细胞过程，包括树突发生、氧化应激反应、细胞死亡、自噬、DNA修复和细胞周期停滞。因此，它被称为基因组守护者。值得注意的是，越来越多的证据揭示了p53与铁死亡之间的密切关系。作为关键调节因子，p53可以通过调节相关基因来调节细胞内铁代谢。在脂质代谢中，p53可以通过影响脂质合成、降解和运输来影响铁死亡易感性，从而改变细胞膜的组成和流动性。此外，p53可以通过多种机制调节ROS的产生和清除，以及氨基酸代谢，突出了其在调节铁死亡中的重要作用。鉴于上述p53广泛的神经生物学功能，p53介导的通路也可能在PTSD的病理生理学中发挥重要作用，这是合理的。例如，p53介导的铁代谢和ROS产生调节可能影响PTSD中观察到的氧化应激和神经元损伤。进一步研究表明，ROS-JNK-p53通路参与PTSD模型中的神经元凋亡。体外实验证明，电刺激通过激活ROS/JNK/p53信号通路触发神经元凋亡。然而，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可以减弱ROS生成，抑制JNK/p53激活，并降低HT-22细胞的凋亡率。这些发现暗示ROS-JNK-p53通路可能是PTSD中神经元凋亡的关键介质，突出了探索p53介导的铁死亡作为新治疗策略的一个有前景的途径。

6 靶向铁死亡的PTSD治疗策略

6.1 自由基清除剂

作为一种硫醇化合物以及L-半胱氨酸和还原型GSH的前体，NAC起到自由基清除剂的作用。具体而言，它通过中和ROS来减少氧化应激，保护细胞免受氧化损伤。这在PTSD中尤其相关，因为氧化应激经常与该疾病的病理生理学有关。除了其抗氧化作用，NAC还可能通过激活Nrf2来抑制铁死亡，Nrf2调节金属硫蛋白、铁蛋白和铁转运蛋白的表达以防止铁积累。值得注意的是，NAC治疗已被证明可以缓解诊断为PTSD的退伍军人的症状。进一步研究证实，NAC治疗显著改善PTSD模型小鼠的认知功能并减少海马体神经元凋亡。这些发现共同表明，NAC可能有效对抗与PTSD相关的氧化病理，从而为这种使人衰弱的疾病提供一个有前景的途径。类似地，Tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基），一种硝基氧自由基化合物，在PTSD模型中已证明具有有效的抗氧化特性。具体而言，它调节过氧化氢酶和SOD活性，同时维持还原型GSH与氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）的比率。这在铁死亡背景下具有重要意义，因为维持GSH/GSSG比率对于预防脂质过氧化和与铁死亡相关的细胞死亡至关重要。此外，另一种自由基清除剂依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，EDA）已被证明通过调节氧化应激和神经炎症来缓解小鼠模型的焦虑和抑郁样行为。鉴于PTSD是一种以焦虑和抑郁为特征的精神疾病，依达拉奉可能为PTSD患者提供治疗益处。

证据表明，GPX4通过减少脂质过氧化物在保护细胞免受铁死亡方面至关重要。此外，溶质载体家族7成员11（SLC7A11）在调节胱氨酸-谷氨酸逆向转运系统方面也起着关键作用，该系统维持细胞内GSH水平并有效防止铁死亡。值得注意的是，硫化氢钠（NaHS），一种重要的自由基清除剂，已被证明可以缓解焦虑和行为症状。这种效应可能与其减少铁积累和氧化应激同时增强GPX4和SLC7A11表达的能力有关。鉴于PTSD患者存在持续的氧化应激、铁代谢异常以及焦虑或抑郁症状，NaHS可能代表一种新颖有效的PTSD治疗策略，值得在临床环境中进一步研究。此外，涉及铁螯合剂和自由基清除剂的策略已成为抑制铁死亡的有前景的方法。因此，这些策略可能潜在地提高治疗效果，从而为PTSD治疗提供更有效的策略。

6.2 抗氧化剂

针对氧化应激的疗法在缓解PTSD症状方面显示出巨大潜力。例如，脑活素是一种源自猪脑的低分子量神经肽混合物，已被证明能有效预防SPS诱导的PTSD模型中GSH、GSSG和GSH/GSSG比率的异常改变。鉴于铁死亡是由氧化应激介导的脂质过氧化驱动的，脑活素维持抗氧化稳态的能力可能潜在地降低PTSD中铁死亡的风险。类似地，牛磺酸通过其抗氧化特性发挥治疗作用，这有助于稳定线粒体膜电位并影响线粒体通透性转换孔（mPTP）。此外，PTSD模型中的研究表明，牛磺酸治疗可以改善线粒体功能。鉴于线粒体功能障碍在诱导氧化应激和推进铁死亡中起重要作用，牛磺酸在维持线粒体健康方面的作用可能有助于减轻氧化应激，从而抑制铁死亡。

此外，维生素E是一种易于穿过血脑屏障（BBB）的脂溶性维生素，在减少氧化应激方面显示出潜力。研究表明，维生素E治疗可以预防与铁死亡相关的各种神经退行性疾病（包括PD和AD）患者的认知能力下降。在PTSD个体中，维生素E也被发现能有效降低氧化应激生物标志物，包括降低的GSH/GSSG比率以及减弱的GPX和过氧化氢酶活性。此外，它还能防止全局组蛋白3乙酰化和名为脑源性神经营养因子（BDNF）的抗氧化防御基因水平的下降。值得注意的是，组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传修饰，已被证明可以调节铁死亡相关基因（如GPX4和SLC7A11）的表达，从而降低细胞对铁死亡的敏感性，并在调节这一细胞死亡过程中起关键作用。这些发现表明，维生素E可能通过预防铁死亡和保护神经元存活和功能在PTSD中发挥其治疗作用。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂因其通过增加细胞内cAMP水平来减少氧化应激和铁死亡风险的能力而受到关注。Etazolate，一种针对cAMP的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，因其抗焦虑和抗抑郁作用而受到关注。研究证实，etazolate治疗可以有效恢复PTSD模型中GSH、GSSG、GPX和TBARs的水平和活性。这种恢复表明etazolate可能减轻氧化应激，从而降低铁死亡的风险，有助于其在PTSD中的治疗潜力。总之，脑活素、牛磺酸、维生素E和etazolate等抗氧化剂已显示出通过减轻氧化应激、维持抗氧化平衡和保护线粒体健康来降低PTSD中铁死亡风险的前景。这些发现为PTSD的治疗提供了新的见解，并为未来的研究和临床应用提供了有价值的参考。

6.3 针灸

中医（TCM）涵盖一系列治疗方法，包括草药、针灸和艾灸，以其多途径、多靶点和高安全性而闻名。其中，针灸作为一种外部治疗方法，已被证明对多种病症有效。电针是针灸疗法的一种重要形式，它将传统针灸与现代电刺激相结合以增强治疗效果。具体而言，电针已被证明能促进Nrf2在神经元内的核转位。值得注意的是，Nrf2是一种关键的转录因子，对于协调抗氧化反应至关重要，并显著有助于减少铁死亡。具体而言，Nrf2不仅调节GPX4的表达和功能，还调节编码GSH合成必需蛋白的基因的表达，包括系统Xc^–、谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCLC/GCLM）的催化/调节亚基以及谷胱甘肽合成酶（GSS）。重要的是，升高的Nrf2水平增强xCT表达并改变GPX4的合成和功能，最终抑制铁死亡。研究表明，电针治疗可以通过激活Nrf2，增加溶质载体家族7成员11（xCT）和GPX4的蛋白质表达，从而减少脑缺血/再灌注损伤，有效抑制铁死亡。在PTSD中类似，电针预处理通过增加Nrf2、HO-1和BDNF水平，从而激活抗氧化通路，为PTSD提供治疗益处。然而，当海马体中的Nrf2被敲低时，电针预处理的这些治疗益处被抵消。这些发现表明，电针的治疗益处可能是通过其对铁死亡的保护作用介导的。需要进一步研究以充分阐明潜在机制并探索电针在治疗PTSD和其他神经退行性疾病中的潜在临床应用。

7 结论与未来展望

在本综述中，我们分析了大量关注铁死亡在PTSD中作用的研究。铁死亡可能促成PTSD复杂致病过程的假说得到了一些关键发现的支持。首先，ACSL4、ACO1和GSS基因已被证实具有两个关键功能：它们不仅是PTSD风险的关键预测因子，而且在该疾病的发展中起重要作用。其次，铁死亡的标志性特征，包括铁失调、脂质过氧化、神经炎症以及线粒体功能障碍，在PTSD患者中清晰可见。此外，许多PTSD治疗方法已被发现具有抗铁死亡作用。基于这些已建立的关联，我们鼓励进行更深入的研究以进一步探索铁死亡与PTSD之间的相互作用。

尽管对铁死亡及其在PTSD中可能作用的关注日益增加，但现有文献存在某些方法学局限性需要解决。首先，大多数现有研究依赖动物模型来探索PTSD中铁死亡的潜在机制。虽然这些模型提供了宝贵的见解，但它们可能无法完全捕捉人类PTSD的复杂性。因此，应谨慎解释动物模型的这些发现，并在人类研究中加以验证。此外，使用不同的动物物种和遗传背景可能给结果带来变异性。这种变异性可能使结果的解释和不同研究间发现的普遍性复杂化。总之，虽然当前文献为理解铁死亡在PTSD中的潜在作用奠定了基础，但仍有显著差距存在。解决现有研究的方法学局限性对于增进我们的知识和制定有效的PTSD治疗策略至关重要。