综述：靶向急性心肌梗死炎症免疫机制的纳米颗粒药物递送系统：当前进展与展望

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Nanoparticle-based drug delivery systems targeting inflammatory immune mechanisms in acute myocardial infarction: current advances and perspectives

本综述系统阐述了纳米颗粒药物递送系统（NP-NDDS）在急性心肌梗死（AMI）后炎症免疫调控中的前沿进展。文章聚焦于靶向中性粒细胞（N1/N2表型转换）、巨噬细胞（M1/M2极化）及淋巴细胞（Treg/Th17平衡）等关键免疫机制，详述了有机/无机/仿生纳米载体（如脂质体、金纳米粒、细胞膜涂层纳米粒）如何利用尺寸依赖性累积、表面功能化及刺激响应性释放（如pH、ROS、酶响应）等特性，实现药物时空控释，为开发精准抗炎及促进心脏修复的靶向疗法提供了新视角。

　　

1 引言

急性心肌梗死（AMI）后的炎症免疫反应具有双重角色：一方面清除坏死组织，另一方面过度反应会加剧损伤。传统抗炎疗法因全身毒性和靶向性不足而受限。纳米颗粒药物递送系统（NP-NDDS）凭借其可调的理化特性（如尺寸、表面功能化）和刺激响应性释放（如对pH、ROS或酶敏感），为精准靶向AMI关键免疫机制（如中性粒细胞N1/N2转换、巨噬细胞M1/M2极化、Treg/Th17平衡）提供了新策略。NP-NDDS能延长药物半衰期、增强靶向特异性，并利用病理微环境特征（如缺血诱导的血管通透性）在缺血心肌中富集，有望控制过度炎症、支持组织修复并限制不良重构。

2 AMI中炎症与免疫的病理机制

AMI后，心肌细胞坏死释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活Toll样受体（TLRs）等模式识别受体（PRRs），启动天然免疫应答。炎症进程分为警报期、白细胞动员期和消退期。中性粒细胞作为首批浸润的免疫细胞，通过释放活性氧（ROS）、蛋白酶和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）加剧损伤，但也通过表型转换（N1至N2）促进修复。单核/巨噬细胞系统动态演变：早期经典单核细胞分化为促炎M1表型，分泌TNF-α、IL-6等因子；修复期向抗炎M2表型转换，分泌IL-10、TGF-β等促进血管生成和纤维化。树突状细胞（DCs）和淋巴细胞（如Tregs、Th17）通过调节巨噬细胞极化和细胞因子网络，精细调控炎症消退与组织修复。其中，Tregs增多可改善心脏功能，而Th17/Treg失衡会加重炎症。

3 纳米颗粒药物递送在AMI治疗中的优势

NP-NDDS的核心优势在于其纳米尺度（1-100 nm）带来的高比表面积和可修饰性。有机纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）生物相容性高，但可能存在药物泄漏问题；无机纳米载体（如金纳米粒、介孔硅）负载能力强但生物降解性较差；仿生纳米载体（如细胞膜涂层纳米粒、外泌体）兼具生物靶向性和低免疫原性。这些系统可通过被动靶向（增强渗透与滞留效应）和主动靶向（配体修饰）富集于缺血心肌，并响应微环境信号（如低pH、高ROS）控制释药，从而优化治疗窗口、减少脱靶效应。

3.1 靶向中性粒细胞的NP-NDDS

中性粒细胞是AMI早期炎症的关键驱动者。策略包括：①抑制警报蛋白S100A8/A9信号轴，如采用Cu_xO纳米催化剂联合抑制剂ABR-25757的纳米复合物，阻断S100A8/A9-NLRP3-IL-1β通路；②利用工程化中性粒细胞膜包被的纳米粒（如负载IL-5的PLGA纳米粒），促进嗜酸性粒细胞招募和M2巨噬细胞极化；③设计协同递送系统，如ROS敏感的纳米复合物共载地塞米松（DXM）和VCAM-1 siRNA，抑制中性粒细胞趋化和黏附；④模拟天然分子调控白细胞功能，如载脂蛋白AI（Apo AI）纳米粒（n-apo AI）靶向中性粒细胞，降低CD11b表达，促进抗炎单核细胞表型转换。

3.2 靶向巨噬细胞的NP-NDDS

巨噬细胞表型平衡（M1/M2）对心脏修复至关重要。NP-NDDS可通过以下方式干预：①靶向单核细胞招募初始信号，如PLGA纳米粒递送TLR4抑制剂TAK-242，或抗CCR2抗体修饰的微米粒阻断CCR2/CCL-2轴；②调控巨噬细胞极化，如PPARγ激动剂匹格列酮纳米粒促进M2转化，或IL-10受体靶向肽功能化脂质体（NIL10）激活STAT3通路；③仿生策略增强靶向，如血小板膜包被的纳米粒（CsA@PPTK）靶向缺血心肌，释放环孢素A（CsA）抑制线粒体通透性转换孔（mPTP），同时清除ROS；④协同抗氧化与基因治疗，如铈 dioxide（CeO₂）纳米粒递送Nrf2质粒，激活抗氧化通路；⑤递送中药单体，如CD11b抗体修饰的介孔硅纳米粒输送三七皂苷R1（NGR1），促进M2极化及血管生成。

3.3 靶向Tregs的NP-NDDS

Tregs在心脏修复中起保护作用，但靶向策略仍处探索阶段。现有方法包括：①血小板膜包被纳米粒（CsA@PPTK）在清除ROS的同时增加Treg数量和M2/M1比值；②脂质体纳米粒（L-Ag/R）共载心肌梗死相关抗原和雷帕霉素，诱导耐受性树突状细胞（tDCs）并促进抗原特异性Tregs生成；③CAR-Treg-NP策略，如脂质纳米粒封装靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的CAR mRNA，在体内生成瞬时CAR-T细胞清除活化心脏成纤维细胞，减少纤维化。

4 AMI纳米药物递送系统面临的挑战

临床转化瓶颈显著：多数研究限于小动物模型，而人体AMI炎症周期更长、个体差异大。物种间生理差异（如心率、免疫应答）影响纳米粒循环时间和靶向效率。给药途径（如静脉注射靶向性差，心肌注射有创伤风险）和炎症时相动态变化要求纳米系统具备时空控释能力。制造工艺上，纳米粒的尺寸均一性、载药效率及批次间一致性是规模化生产的挑战。安全性方面，无机纳米材料可能长期累积引发器官毒性，而有机/仿生材料免疫原性较低但生产成本高。监管框架需针对纳米药物特性（如动态释放行为、生物等效性）建立专属评价标准。

5 结论

NP-NDDS通过精准靶向AMI后免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）及相关通路（如S100A8/A9-TLR4、NLRP3-IL-1β、CCR2/CCL-2），为控制炎症损伤和促进心肌修复提供了新途径。未来需开发能适应炎症时相变化的智能纳米平台，结合仿生设计/AI优化靶向精度，并在大动物模型和临床研究中验证其长效安全性，以推动其向临床转化。