综述：子痫前期的预测与诊断：从临床见解到组学视角的全面历史回顾

《Frontiers in Medicine》：Preeclampsia prediction and diagnosis: a comprehensive historical review from clinical insights to omics perspectives

子痫前期（PE）是一种多因素、多系统疾病，其诊断从早期临床观察发展为包含血管生成平衡标志物（如sFlt-1、PlGF）的分子检测，并探索基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学等多组学方法。人工智能整合多维度数据提升预测模型，但临床应用受限于成本、验证不足及人群异质性。未来需加强多中心验证及资源均衡分配，以推动精准诊疗。

　　妊娠高血压综合征（Preeclampsia，简称PE）是一种复杂的多系统疾病，仅见于人类妊娠和产褥期。长期以来，PE被定义为高血压合并器官损害，如蛋白尿、血小板减少、肾功能不全、肺水肿或脑部症状，通常在妊娠20周后出现。据统计，PE影响约2%至10%的妊娠，是导致孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因之一，尤其是在低收入和中等收入国家。尽管PE已被广泛认可为妊娠相关疾病，但由于诊断标准的不断变化，其定义在历史上一直较为模糊。

随着生物医学研究的不断进步，人们开始关注与PE相关的分子机制，特别是血管生成和抗血管生成因子，如sFlt-1和PlGF，这些因子被定义为“已建立的血管生成生物标志物”。然而，由于这些生物标志物的敏感性存在差异，临床共识仍不明确。近年来，通过整合多组学技术，如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，研究人员对PE的复杂病理生理学有了更深入的理解，发现了新的分子标志物，有助于早期诊断和预测。然而，将这些发现转化为临床实践仍面临诸多挑战，尤其是需要进行更稳健的验证研究，以及考虑个体和群体间的差异。

因此，本综述强调需要继续研究和验证这些标志物，特别是在不同人群中，以开发有效的预测工具，改善孕产妇和胎儿的预后。通过回顾PE诊断的历史和现代视角，本综述旨在提供对疾病全面的理解，并突出未来研究的方向。

### 1. PE诊断的演变

PE的诊断标准经历了从早期临床观察到现代多组学生物标志物的转变。在早期阶段，诊断主要依赖于临床症状，如高血压和蛋白尿。然而，随着生物医学科学的发展，研究人员发现血管生成和抗血管生成因子在PE的诊断中起着关键作用。这些因子不仅能够作为生物标志物，还能够帮助理解疾病的病理机制。

在现代医学中，研究人员开始使用更精确的检测方法，如ELISA（酶联免疫吸附试验）来评估sFlt-1、PlGF和sENG等标志物。这些方法能够提供更高的灵敏度和特异性，但同时也存在一些局限性，如对蛋白复合物的检测不够准确。因此，ELISA仅适用于研究用途，其截断值不推荐用于临床诊断。

随着技术的进步，新的检测方法如免疫化学发光法（Elecsys）已被用于临床诊断。这些方法不仅能够提供与ELISA相似的结果，而且能够自动化检测，显著缩短诊断时间。对于PE的诊断和标志物的联合检测，如sFlt-1/PlGF比值，推荐使用Elecsys检测方法，因为其截断值更标准化。

### 2. PE的诊断标准

在PE的诊断中，除了传统的临床指标外，还引入了多种分子标志物。例如，sFlt-1和PlGF的比值被广泛用于PE的预测和诊断。研究表明，sFlt-1/PlGF比值高于一定阈值时，可以有效地预测PE的发生。此外，一些研究还发现，单独测量PlGF或sFlt-1的水平也可以作为PE的预测指标。

在某些欧洲国家，这些生物标志物已被纳入常规的产科临床实践。然而，在其他地区，由于资源和基础设施的限制，这些标志物的应用仍然受到限制。因此，需要进一步的研究和验证，以确保这些标志物在不同人群中的可靠性和适用性。

### 3. PE的分子机制

PE的发病机制涉及多种复杂的分子变化，包括血管生成和抗血管生成因子的失衡。这些因子不仅影响胎盘功能，还可能引起全身性的反应。例如，sFlt-1的上调被认为是PE发病机制中的关键环节，而PlGF的下调则与胎盘缺血有关。

近年来，研究人员发现PE的发病机制不仅与血管生成有关，还可能涉及其他因素，如氧化应激、炎症反应和代谢紊乱。这些因素可能共同作用，导致PE的发生。因此，PE的发病机制被认为是多因素的，而不是单一因素的。

### 4. PE的生物标志物

在PE的生物标志物研究中，发现了一些具有潜力的分子标志物。例如，sFlt-1和PlGF的比值被广泛用于PE的预测和诊断。此外，一些研究还发现，其他标志物如可溶性内皮糖蛋白（sENG）和脂肪因子（如Apo B和Apo A-1）可能与PE的发生有关。

在胎盘功能障碍阶段，研究人员发现了一些与PE相关的基因，如FLT1、NPPA和PLCE1。这些基因的变异可能影响PE的风险。在PE的全身反应阶段，研究人员还发现了一些与炎症和代谢相关的标志物，如CXCL10和IL-4Rα。

### 5. PE的多组学研究

多组学技术的应用为PE的生物标志物研究提供了新的视角。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的结合，能够更全面地揭示PE的分子机制。例如，基因组学研究发现了一些与PE相关的SNP（单核苷酸多态性），而转录组学研究发现了一些与PE相关的基因，如H19和FN1。

蛋白质组学研究发现了一些与PE相关的蛋白质，如Clusterin和Fibrinogen。这些蛋白质的异常表达可能与PE的发生有关。代谢组学研究发现了一些与PE相关的代谢物，如丙二醇和脂肪酸。这些代谢物的异常可能与PE的病理生理学有关。

### 6. AI在PE中的应用

人工智能（AI）技术，包括机器学习（ML）和深度学习（DL），在PE的预测和诊断中展现出巨大的潜力。这些技术能够处理复杂的多维数据，提高风险分层的准确性，从而推动精准医学的发展。然而，AI在临床应用中仍然面临诸多挑战，如外部验证、人群变异和泛化能力的限制。

多组学与AI的结合为PE的预测和诊断提供了新的机会。例如，通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，AI能够更准确地识别PE的分子标志物。然而，由于数据不均衡，AI的应用在不同人群中仍然受到限制。因此，需要更多的研究和验证，以确保这些标志物在不同人群中的适用性和可靠性。

### 7. 未来方向

尽管PE的诊断和预测取得了显著进展，但仍然存在许多挑战。例如，生物标志物的敏感性和特异性仍需进一步提高，以确保其在临床中的有效应用。此外，多组学数据的整合和AI的应用仍然需要更多的研究和验证，以确保其在不同人群中的适用性和可靠性。

为了实现PE的精准诊断和治疗，需要更多的研究和验证，特别是在不同人群中。此外，还需要更多的研究来探索PE的分子机制，以确保其在临床中的应用。因此，未来的研究方向应包括对PE的多组学数据的整合、AI的应用以及对不同人群的验证，以确保其在临床中的适用性和可靠性。