心肌细胞GC1介导右心重构过程中的雌激素诱导血管生成

右心室压力负荷过载下，雌激素通过激活心肌细胞NO敏感鸟苷酸环化酶（GC1）促进血管内皮生长因子（Vegf）/受体信号传导，维持毛细血管-心肌细胞比例和右心室-肺动脉耦合，解释了女性在肺动脉高压中的心脏适应优势。

　　

摘要

背景：

右心室（RV）功能障碍会增加心力衰竭和肺动脉高压患者的死亡率。然而，女性的右心室功能及生存率优于男性。这种差异归因于雌激素的作用，尽管其具体机制尚不清楚。鉴于雌激素能够刺激一氧化氮（NO）的生成，我们研究了心肌细胞中对NO敏感的可溶性鸟苷酸环化酶（GC1）是否以及如何介导女性特有的适应性右心室压力负荷重塑过程。

方法：

具有心肌细胞特异性GC1缺陷的成年雄性和雌性小鼠（心肌细胞特异性敲除小鼠）及其同窝对照组接受了肺动脉结扎（PAB）或开胸手术（Sham）。术后6周，通过超声心动图、压力-容积曲线和跑步机测试评估右心室功能。比较不同性别、基因型和手术组之间的右心室功能、组织病理学特征及转录谱。对右心室组织进行单核RNA测序，以识别在适应性右心室压力负荷重塑过程中可能由心肌细胞GC1介导的细胞间信号传递。通过内皮细胞与心肌细胞特异性敲除小鼠的共培养实验，评估雌激素和心肌细胞GC1对所发现的细胞间信号传导的依赖性。

结果：

雌性对照组在肺动脉结扎后能够调节右心室收缩力以克服压力负荷，从而保持右心室与肺动脉之间的耦合。相比之下，雌性心肌细胞特异性敲除小鼠、卵巢切除的雌性对照组以及雄性肺动脉结扎小鼠出现了严重的右心室功能障碍，导致右心室与肺动脉之间的耦合丧失。这些右心室适应不良的组别表现出明显的心肌细胞肥大、间质纤维化和毛细血管稀疏；而雌性对照组在肺动脉结扎后仅有轻微变化。在组织学特征中，毛细血管与心肌细胞的比例与右心室功能的相关性最强。雌性对照组与Sham组之间的这一比例相似，但在其他所有组中均显著降低。单核RNA测序和共培养分析表明，在适应性重塑、压力负荷的右心室中，心肌细胞GC1在介导血管内皮生长因子（Vegf）与血管内皮生长因子受体（Vegfr）之间的促血管生成信号传导过程中起核心作用。

结论：

我们发现了一条新的雌激素和心肌细胞GC1依赖性通路，该通路可减轻毛细血管稀疏，维持正常的毛细血管与心肌细胞比例，并在右心室压力负荷条件下保持右心室与肺动脉的耦合。这种促血管生成的、雌激素和心肌细胞GC1依赖性的机制有助于解释右心室重塑的性别差异，并可能为针对右心室功能障碍的靶向治疗提供理论依据。

图形摘要

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