脑卒中后适应性体育活动干预（TAPAS）的可行性研究：一项序贯多重分配随机试验

《Advanced Science》：The Adaptive Physical Activity Study in Stroke (TAPAS): A Feasibility Sequential Multiple Assignment Randomized Trial

本研究首次采用序贯多重分配随机试验（SMART）设计，探讨基于移动健康（mHealth）技术的适应性体育活动（PA）干预对社区居住脑卒中患者的可行性。研究证实了该SMART设计在招募（85%）、保留（84%）和依从性（82%）方面的可行性，并初步揭示了不同适应性干预策略（如初始生活方式PA干预后对无应答者转为或增补运动锻炼）在改善步数、疲劳和生活质量等方面的积极趋势，为未来开展大规模精准康复试验提供了重要方法学依据。

　　

1 引言

脑卒中仍是全球第二大死亡和致残原因，尽管脑卒中干预和康复方面取得了进展。Meta分析证据表明，脑卒中后1年和5年复发风险分别为11.1%和26.4%。脑卒中后缺乏体育活动会使复发风险增加三倍以上。此外，超过50%的脑卒中患者在卒中后6-12个月存在行走障碍和独立性下降。这既是缺乏体育活动的结果，也是其风险因素，并使脑卒中患者复发或死亡的风险增加。体育活动（PA）被定义为由骨骼肌产生的导致能量消耗的身体运动。改善脑卒中后患者PA水平的干预措施通常是多成分的，包括增加生活方式PA（例如，在日常活动中多走路）和促进结构化运动（例如，进行中等至剧烈强度的结构化运动）的治疗。一项包含75项试验的Cochrane综述检查了结构化运动对脑卒中患者的效果，发现对残疾结局有中等程度的改善。然而，这些益处是短期的，因为很少或没有强调改变围绕PA水平的日常行为。减少脑卒中复发和改善功能结局通常需要持续积极的行为，并得到理论驱动的行为改变干预的支持。

近年来，人们对mHealth作为一种经济有效、可扩展且易于获取的工具，用于提供脑卒中后个性化干预的兴趣日益增长。一项涉及17项研究的范围综述发现，短信和智能手机应用程序，单独或联合使用，是支持二级脑卒中预防中生活方式PA改变的最常见mHealth工具。虽然一项包含四项研究的Cochrane综述发现可穿戴活动监测器对脑卒中后增强PA的有效性证据不一致，但这归因于这些干预措施中特定行为改变策略的使用有限。相反，一项针对不同人群的PA干预措施的系统综述强调，由于干预本身固有的复杂性，通常需要在类型、强度和剂量方面进行定制，因此结合mHealth技术的适应性方法对于有效解决脑卒中后患者多样化的需求和结局至关重要。因此，mHealth在增加PA和促进脑卒中二级预防方面的可用性和关键特征仍不清楚。

在设计脑卒中适应性体育活动研究（TAPAS）试验之前，进行了一项定性研究，以探讨脑卒中患者、护理人员和医疗保健专业人员对制定和实施针对脑卒中后PA的适应性、个性化mHealth干预的看法。该研究确定了三个主题：mHealth干预的基本特征、有效交付的策略以及开发和使用的障碍。在所有利益相关者群体中，强烈共识认为针对脑卒中后PA的适应性mHealth干预将非常有益，尤其是在急性护理出院后。

嵌入式适应性干预（EAI）是一套分阶段使用的治疗策略，每个阶段干预的选择基于定义的决策规则。典型的适应包括增补正在进行的治疗或切换到另一种治疗。这些决定是根据个人状态的变化做出的，例如个人对治疗的反应或无反应。个人经历EAI作为一个个性化的治疗序列。虽然这反映了脑卒中后的康复实践，但现有证据基础中缺乏关于这些治疗最佳顺序的经验数据。因此，用于评估PA干预的研究设计必须适应个体反应。脑卒中研究人员对使用创新试验设计的潜力越来越感兴趣，以应对完成脑卒中试验在招募、行政负担和成本方面公认的困难。序贯多重分配随机试验（SMART）是一种多阶段、析因随机试验，其中部分或全部参与者在两个或更多决策点被随机分配。一个人是否在第二个或后续决策点被随机化，以及可用的治疗选择，可能取决于他们对先前治疗的反应，这反映了EAI。SMART通过系统测试不同序列的干预选项，促进了对EAIs的评估。

本研究首次使用SMART设计，探讨针对社区居住脑卒中患者的适应性mHealth PA干预的可行性。虽然未预设具体的可行性目标，但为了帮助进行假设检验，研究结果是在先前脑卒中后PA干预试验的招募、保留和依从性率的现有证据背景下报告的。还检查了EAIs的临床疗效趋势。根据试点SMARTs的设计、实施和分析既定指南，本研究并非旨在对干预条件之间的临床结局差异进行统计检验。

2 实验部分

支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。TAPAS试验是一项多中心、评估者盲法的可行性SMART。在第一阶段，参与者被随机分配到结构化运动（EX）或生活方式PA（LPA）干预组。两个干预组共同点是都提供了Fitbit Inspire 2和每日步数目标。参与者完成为期12周的干预。在第6周，研究团队根据定制变量远程确定参与者被视为对其初始干预分配的反应者或无反应者：对其每日PA步数的客观测量和无反应者决策规则。根据该规则，如果参与者a) 其7天平均步数未达到比前一周7天平均值多5%的短期目标，且在第四至第六周的三周中有两周如此；或b) 未能佩戴Fitbit或没有有效天数（即在第四至第六周，每周七天中至少三天佩戴Fitbit，且当天佩戴时间达到10小时或超过当天目标步数），则被归类为无反应者。选择每周步数目标增加5%是基于先前在可行走的脑卒中患者中试验使用的可行步数目标。在第二阶段，对初始治疗无反应的参与者被随机分配到四种替代治疗之一，具体取决于其初始治疗：a) 继续EX并增补LPA，b) 转为单独的EX，c) LPA增补EX，d) 转为单独的LPA。反应者继续其原始治疗至第6至12周。因此，本研究旨在检查四种EAIs的临床疗效趋势。

最初计划的主要结局是PA的变化，通过基线、干预后和三个月随访时一周的平均每日步数进行评估。然而，在2023年8月，招募开始之前，方案被修改为可行性SMART设计。这一变化是一个主动调整，基于研究团队在同一中心先前试验中招募率低的经验，以及TAPAS可用的资源和时间框架，而不是对本试验招募情况的被动反应。可行性通过招募率、保留率、依从率和不良事件来衡量，当前试验报告为可行性SMART。原始研究方案已发表。此处，我们报告更新的可行性方案（临床试验注册号：NCT05606770），并根据CONSORT扩展到试点和可行性试验进行报告。未进行正式的样本量计算。基于可行性试验的常见做法，务实选择了约40名参与者的目标样本量。

2.1 参与者

参与者从社区招募，地点位于爱尔兰：利默里克大学医院；利默里克圣卡米勒斯社区医院；利默里克圣伊塔医院；以及爱尔兰心脏基金会。参与者在2023年10月至2024年3月期间入组。参与者提供了书面知情同意书，并符合以下纳入标准：1) 年满18岁；2) 社区居住；3) 有临床医生确认的脑卒中；4) 不再接受住院、门诊或社区基础的PA康复治疗；5) 能够独立行走（可使用或不使用助行器）；6) 能够口头表达基本需求；7) 能够使用相关技术以支持mHealth干预的实施；8) 具有提供知情同意书的认知能力；9) 获得参与TAPAS计划的医疗许可。排除标准包括：1) 存在进行PA的禁忌症（例如，安全问题，存在不稳定的心脏病）。

2.2 随机化和盲法

参与者在筛选和基线测试后被随机分配到两个第一阶段干预组之一：EX或LPA。采用计算机生成的随机列表进行个体水平的简单等比例随机化，对参与试验入组的研究人员隐藏。在第6周，根据参与者的步数变化或Fitbit佩戴情况，将其分类为反应者或无反应者。被归类为反应者的参与者继续其各自组别，直至12周干预结束。被归类为无反应者的参与者在第二个六周期间被重新随机分配到替代治疗选项。两次随机化均由研究团队中的统计学家执行。结局评估者和数据分析者对所有治疗分配设盲。

2.3 程序

参与者由AW在利默里克大学的面对面会议中入组试验。参与者获得一个Fitbit Inspire 2，并接受其使用方法的指导和书面说明，同时还被演示如何登录和导航专门设计的在线平台（TAPAS应用程序）。

2.4 干预措施

当前干预中有两个针对增加PA的组成部分：结构化运动（EX）——个人循环式运动课程，和生活方式PA（LPA）——通过视频/音频/图形内容提供的行为改变技术。两种干预措施的内容已在方案论文中详细概述。Fitbit Inspire 2用于测量参与者的每日步数，并为EX和LPA干预设定步数目标。使用参与者的个体化基线和连续步数数据来分配每周的每日步数目标。所有达到前一周每日步数目标的参与者，每周会被分配一个新的每日步数目标，计算方式是在其前一周的7天平均值上增加5%。否则，其每日步数目标每周保持不变。步数目标通过TAPAS应用程序和每周短信传达给参与者。分配给EX的参与者通过在线TAPAS应用程序接受每周两次的循环力量训练课程。每节课包括热身和放松，每周大约需要参与者投入两小时。LPA部分通过TAPAS应用程序提供，是使用行为改变轮（BCW）开发的，并以COM-B模型为基础，该模型提出行为改变需要能力、机会和动机。LPA干预旨在增强这三个组成部分，以支持参与者实现其每日步数目标。遵循BCW过程，根据证据和理论选择了17种行为改变技术（BCT），通过每周视频、短信、步数策略、电话通话和问题解决来提供。LPA每周大约需要参与者投入1小时。

2.5 结局指标

所有参与者在基线、干预后和三个月随访时间点完成了在线人口统计学和临床自我报告问卷，以及客观步数测量。这是通过有针对性的虚拟随访实现的，包括短信提醒、电话调查或与干预师进行视频通话。

2.5.1 主要结局指标

可行性通过招募率、保留率、依从率和不良事件来衡量。未预设具体的可行性目标，但关于可行性结果的发现在现有证据基础的背景下进行讨论。招募率计算为百分比，即入组人数除以符合条件的参与者人数。保留率计算为入组后完成干预前和干预后结局测量的参与者百分比。我们根据客观步数数据和自我报告问卷报告此数据。干预依从性通过计算参与者完成的治疗课程百分比来衡量。该计算的分母根据四种EAIs相关的组成部分数量而不同。入组参与者的处理时间以天为单位测量。不良事件通过自我报告问题评估。

2.5.2 次要结局指标

所包含的次要结局指标的心理测量特性已在先前概述。使用佩戴在非瘫痪肢体的Fitbit Inspire 2测量7天内的平均每日步数。计算每周平均值需要至少4天的步数数据，这与先前的研究一致。使用久坐行为问卷（SBQ）测量久坐行为。使用7项自我报告的疲劳严重程度量表测量疲劳。使用脑卒中专用生活质量量表（SS-QOL）和EQ-5D-5L指数测量生活质量。使用医院焦虑抑郁量表（HADS）测量心理困扰。使用11项重返正常生活指数（RNLI）测量日常生活活动能力。仅在基线时使用脑卒中患者认知评估量表（CASP）测量认知功能。

2.6 统计分析

为了解决可行性目标，我们报告了与比例和置信区间相关的描述性统计。还列出了根据初始分组分配的基线特征。为了估计第一阶段干预（EX vs LPA）的平均临床效果，我们在干预后和三个月随访时拟合了一般线性模型。这些分析比较了EX和LPA，不考虑参与者随后的第二阶段分配，并控制了每个次要结局的基线得分。其次，为了确定对无反应者最有效的第二阶段策略——转换干预与增补干预，将数据子集化仅考虑无反应者，并在干预后和三个月随访时估计一般线性模型，控制每个次要结局的基线得分和第一阶段干预效果。最后，为了估计四种EAIs的趋势，应用了加权和复制回归方法，使用广义估计方程。该方法考虑了参与者的第二阶段随机化，确保后续分配被适当地纳入所有次要结局的分析中。鉴于简单的等比例随机化结构，参与者被随机分配到第一阶段干预（EX vs LPA），反应者继续其干预，无反应者被进一步随机分配到第二阶段干预（转换治疗与增补治疗）。为了调整设计不平衡性，分配了已知的随机化概率权重——反应者权重为2（1/0.5），无反应者权重为4（1/0.5 * 0.5）。由于反应者与两个EAIs一致，他们的数据被复制。这使得他们的数据可以为EAIs的估计提供信息。为了解释复制的数据和权重的变异性，对数据拟合了一个具有稳健标准误的广义估计方程（GEE）模型。相同的分析方法应用于检查整个12周干预期间，跨第一阶段干预、无反应者策略和EAIs的总干预依从性（对Fitbit和TAPAS应用程序的依从性）的趋势。未计划或进行任何中期分析或停止指南。未进行任何事后分析。所有缺失数据均使用列表删除法处理。除非在研究方案中另有说明，否则所有分析均为预先指定的。

2.7 患者和公众参与

在本次试验启动之前，成立了一个患者和公众参与（PPI）小组，包括脑卒中患者和护理人员。该小组由16人组成——八名脑卒中患者、一名护理人员、三名医疗保健专业人员和三名脑卒中研究人员。在本试验期间，该小组每年召开四到五次会议，并以有意义的方式参与试验的设计、实施、评估和传播。

2.8 伦理

伦理批准由利默里克大学教育与健康科学学院研究伦理委员会[2022 02 15 EHS (OA)]和HSE中西部伦理委员会[REC Ref: 026/2022]授予。

3 结果

3.1 基线特征

基线参与者特征如表4所示。参与者包括21名（42%）女性，平均年龄为51.02岁，标准差（SD）= 14.99岁。大多数（74%，n = 37）参与者已婚或同居。34%（n = 17）因健康原因无法工作，38%（n = 19）从事全职或兼职工作，20%（n = 10）已退休，6%（n = 3）失业。平均卒中后时间为31.43（SD = 42.22）个月，44%（n = 22）的样本报告为缺血性卒中亚型。参与者在CASP上的平均得分为33.70（SD = 3.23），表明认知功能良好。在行动能力方面，82%（n = 41）无需辅助即可行走，12%（n = 6）需单侧辅助行走，2%（n = 1）需双侧辅助行走。过去三个月内报告的平均跌倒次数为0.33（SD = 0.83）。

3.2 主要结局——可行性

如图1所示，在表示对试验感兴趣的人中，93.65%（n = 59）符合纳入条件，91.53%（n = 54）被纳入试验，84.75%（n = 50）开始了干预。有一例因工作原因正式退出。干预后客观PA测量的保留率为88%，自我报告问卷的保留率为86%。在三个月随访时，平均每日步数的保留率为72%，问卷的保留率为88%。从初次联系到试验入组的平均处理时间为21.08（SD = 28.94）天。干预后记录的不良事件包括三例自我报告的跌倒。在三个月随访时，还报告了四例复发性脑卒中和三例跌倒。总干预依从性平均为82.16%（SD = 18.47%）。通常，Fitbit的使用依从性（M = 90.69%，SD = 20.29%）高于在线平台——TAPAS应用程序的依从性（M = 56.29%，SD = 31.14%）。在依从率方面，未观察到第一阶段治疗分配（EX vs LPA）、无反应者策略（转换治疗与增补治疗）和EAIs之间存在显著差异。然而，边际均值表明，在第一阶段治疗分配和EAI3——第一阶段LPA治疗并对无反应者增补EX方面，有利于LPA（相对于EX）的积极趋势。

3.3 次要结局

表5显示了所有次要结局的均值和置信区间，控制了基线测量值，涉及比较第一阶段治疗分配、无反应者策略和EAIs。对于初始治疗分配（EX vs LPA），在干预后和三个月随访时，跨次要结局未观察到显著差异或趋势。

关于无反应者策略（转换治疗与增补治疗），在控制基线结局和第一阶段治疗后，跨次要结局未观察到显著差异。然而，边际均值表明，在干预后，转换策略在平均每日步数、疲劳、脑卒中特异性生活质量、一般生活质量和重返正常生活方面显示出积极趋势。在三个月随访时，转换策略在疲劳、脑卒中特异性生活质量、一般生活质量和重返正常生活方面显示出积极趋势。增补治疗在久坐行为方面显示出积极趋势。

在干预后使用加权和复制回归评估四种EAIs显示，EAI3——第一阶段干预LPA并对无反应者增补EX，和EAI4——第一阶段干预LPA并对无反应者转为EX，在平均每日步数方面显示出积极趋势。EAI2——第一阶段干预EX并对无反应者转为LPA，在疲劳、脑卒中特异性生活质量、心理困扰和重返正常生活方面显示出积极趋势。EAI1——第一阶段干预EX并对无反应者增补LPA，和EAI2——第一阶段干预EX并对无反应者转为LPA，在减少久坐行为方面显示出积极趋势。在三个月随访时，EAI2——第一阶段干预EX并对无反应者转为LPA，在平均每日步数、疲劳、脑卒中特异性生活质量和重返正常生活方面显示出积极趋势。EAI3——第一阶段干预LPA并对无反应者增补EX，在一般生活质量方面显示出积极趋势。

4 讨论

本研究的目的是使用SMART设计，探讨针对社区居住脑卒中患者的适应性mHealth PA干预的可行性。还通过比较第一阶段干预组成部分、第二阶段无反应者策略以及四种EAIs的主要和次要结局趋势，检查了临床疗效的趋势。

TAPAS可行性SMART为开发脑卒中后PA的全规模SMART提供了所需的方法学和统计数据。可行性指标表明，确定性的SMART是可行的，只需进行微小的设计修改（例如，更有针对性的招募策略和早期整合行为改变技术），这些将在全文中讨论，以增强实施和临床整合。表示对研究感兴趣的人中，有85%开始了TAPAS干预，这反映了比脑卒中康复中其他数字交付试验更高的招募比例。TAPAS队列中男性参与者比例相对较高，平均年龄较低为51岁，自我报告的残疾程度为轻度至中度，健康相关生活质量相对较好，熟悉移动应用程序使用，且基线PA水平相对较高。与脑卒中后患者PA水平较低的系统综述和Meta分析结果一致，TAPAS参与者表现出相对较高的基线平均每日步数（7698步）。这可能是由于PA干预中常见的招募偏向于已经积极活动的人。似乎在人口统计学代表性方面存在一定程度的不足，特别是女性参与者、教育程度较低的人、年龄较大的人（只有18%的TAPAS人群超过65岁）以及脑卒中后独立性较差的行走者。这可能归因于将不同人群招募到针对慢性病的数字干预措施中公认的挑战。确定性的SMART应考虑更有针对性的招募策略，以增强结果的外部效度。

TAPAS队列表现出高保留率（干预后87%，三个月随访80%），与现有证据基础相比具有优势。高保留率可能归因于多方面的招募方法和有针对性的虚拟随访干预措施（例如，短信提醒、电话调查或与干预师进行视频通话以完成后评估措施）。在未来的全规模SMART中维持这些策略具有潜在价值。

TAPAS干预的依从性（82%）与先前研究的结果相当。TAPAS试验是脑卒中领域首个使用SMART设计实证检验整个试验中各种EAIs依从率的研究。虽然所有EAIs的依从性都非常高（77%–92%），但结果表明EAI3和EAI4显示出更高的干预依从性趋势（分别为92%和84%）。EAI3和EAI4涉及初始分配LPA治疗，随后根据参与者对干预的个体反应，继续LPA干预或增补EX（EAI3）或转为仅EX（EAI4）。对以第一阶段LPA——以COM-B行为改变模型为基础的EAIs依从性更高，可能突出了在未来全规模SMART中早期整合行为改变策略以支持治疗依从性的价值。然而，在不同EAIs中保持高依从性的能力支持了向社区居住的脑卒中患者提供结构化虚拟PA干预的可行性。

这项研究是首个使用SMART检查脑卒中后PA干预中调整或修改治疗策略可行性的研究。研究结果表明，重新随机化程序本身似乎在第6周被确定为无反应者的参与者反应中发挥了重要作用。我们注意到，在干预后和三个月随访时，在第6周转换干预的无反应者中，平均每日步数较基线有改善趋势，而增补初始干预的无反应者则无此趋势。同样，在无反应者中，转换治疗在其他次要结局方面也显示出积极趋势，而非增补初始治疗分配。例如，在脑卒中特异性生活质量和重返正常生活方面观察到改善，这表明了从结构化运动（EX）开始并转为LPA（EAI2）的EAIs的潜在益处。虽然转换似乎是未来全规模SMART的关键无反应策略，但未检查的因素（如参与者偏好）也可能值得作为无反应策略考虑。

与先前一项大型RCT的结果相比，TAPAS试验在各种EAIs中显示出相当的每日步数改善。这些每日步数的变化几乎是先前在慢性脑卒中患者中行走干预发现的典型变化的两倍。为了进一步解释这些发现，最近一项Meta分析报告称，每日步数每增加1000步，与全因死亡率降低15%相关。因此，在TAPAS队列（特别是三个月随访时的EAI2和EAI3）中发现的每日步数活动增益可能对脑卒中患者的健康产生重要影响。

4.1 优势与局限性

试验设计和分析的创新已经出现，以解决传统随机对照试验中试验效率低下的问题。在当前脑卒中研究环境下，及时进行具有足够效力的临床试验存在公认的挑战。SMART的使用在推进未来临床脑卒中研究和护理方面具有不可或缺的作用。

在我们对20项针对不同人群的PA干预SMARTs的综述中，我们注意到，更清晰地说明定制变量的选择和时机以及纳入指标的基本原理对于推进PA SMART设计至关重要。先前一项检查SMARTs报告质量的系统综述也指出了先前SMARTs的方法学和报告缺陷。值得注意的是，SMART设计的一些特征很少被报告，例如，对最佳EAIs的报告不足。TAPAS SMART纳入了这些系统综述的建议，从而在设计、评估和报告方面采用了方法学上严谨的方法。如本研究所示，PA SMART设计应包括至少两个决策阶段，并使用随时间平均的客观测量定制变量，以反映PA的动态性质。对于全规模试验，可以通过将客观PA数据与参与者报告的结果（例如，参与者满意度或可接受性）相结合来改进当前设计。纳入参与者偏好也可能增强现实世界的相关性、依从性和治疗效果，应在未来的全规模PA SMARTs中考虑。

如前所述，EAIs是一套顺序决策规则，每一条对应于患者历史中的一个关键决策点。EAI代表了医疗保健专业人员可能遵循的多阶段动态决策过程的形式化，这是精准医学的核心概念。从这个意义上说，确定一个最佳的EAI将是在脑卒中康复实践中实施循证精准医学的一种方式。为此，TAPAS SMART已经确定了关于脑卒中后PA促进的EAIs的重要数据，这将为全规模SMART中测试的干预组成部分提供信息。虽然我们没有足够的统计效力来检测主要或次要临床结局的有意义变化，但我们注意到SMART设计也允许测试优化分析，例如测试基线调节变量以告知EAIs，这需要更大的样本量，因此超出了本可行性试验的范围。该试验还观察到相对较高的反应率，超过60%的参与者对第一阶段干预有反应。尽管有希望，但这些发现应谨慎解释，因为小样本量可能导致效应量估计值高估了确定性试验中可能出现的效应量。未来的确定性SMARTs还应探索无反应者的特征，以更好地了解谁从干预中受益最大。尽管如此，所呈现的可行性结果以及次要临床结局的改善，可以为样本量计算、全规模SMART的设计以及目标优化分析提供信息。

另一个限制与我们为实施干预而设计的智能手机应用程序有关。技术干预的适应是动态的，必须快速实施，而具有人工智能的应用程序可以自动化和个性化适应过程以增加PA。目前正在进行一项过程评估，以进一步检查利益相关者对TAPAS设计和干预的可接受性和可行性。

5 结论

尽管健康生活方式（包括充足的PA和血管危险因素控制）的益处已得到充分证明，但脑卒中后患者的危险因素控制仍然很差。复发性脑卒中对公共健康构成重大威胁。这项SMART的结果首次提供了关于通过mHealth为脑卒中后患者提供适应性PA干预的可行性和临床疗效趋势的经验信息。结果表明，该干预措施的确定性SMART是可行的。研究结果为进一步证据提供了贡献，说明如何最好地制定和提供脑卒中后mHealth PA干预，以最大化疗效。