综述：CD30作为淋巴瘤诊断和治疗中的靶点分子

《American Journal of Hematology》：CD30 as a Target Molecule in the Diagnosis and Therapy of Lymphomas

本综述系统回顾了CD30分子在淋巴瘤诊断与靶向治疗中的关键作用。文章详细阐述了CD30的发现历程、其在霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）病理诊断中的决定性价值，并深入探讨了以CD30为靶点的免疫治疗策略——包括抗体药物偶联物brentuximab vedotin（BV）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的研发进展与临床影响，为血液肿瘤的精准诊疗提供了重要视角。

　　

CD30的发现与鉴定

CD30分子的发现始于对霍奇金和里德-斯滕伯格（HRS）细胞特异性标记物的探索。1982年，研究者利用单克隆抗体技术首次鉴定出Ki-1抗原（后命名为CD30），该抗体可特异性识别HRS细胞胞浆抗原，并在正常淋巴组织中仅微弱表达于少数大淋巴细胞。1986年，Ki-1抗体被正式纳入白细胞分化抗原（CD）分类系统，命名为CD30。1989年，Ber-H2抗体的开发实现了在石蜡切片中特异性检测CD30，极大推动了CD30在淋巴瘤病理诊断中的广泛应用。

CD30的分子特征与功能

CD30基因定位于染色体1p36，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员。其蛋白为120 kD的糖蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区由六个半胱氨酸富集域构成，可形成同源三聚体；胞内区含有TNF受体相关因子（TRAF）结合序列，可激活核因子κB（NFκB）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路。CD30通过蛋白酶解切割释放可溶性形式（sCD30），其在cHL和ALCL患者血清中显著升高。尽管CD30信号通路的生物学功能尚存争议，但其在淋巴瘤细胞中的高表达可能与增殖和抗凋亡优势相关。

CD30在淋巴瘤诊断中的价值

CD30表达是cHL和ALCL的诊断基石。在cHL中，HRS细胞呈均匀强阳性；在ALCL中，肿瘤细胞普遍表达CD30。CD30检测还助于鉴别灰区淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤及部分外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。此外，CD30在EBV相关淋巴增殖性疾病、系统性肥大细胞增生症及胚胎性癌中也有表达，但其诊断价值因疾病而异。

靶向CD30的免疫毒素开发

基于CD30的肿瘤特异性表达，研究者开发了抗CD30免疫毒素。早期偶联皂素或蓖麻毒素的抗体因免疫原性强且疗效有限未能广泛应用。2003年，新型抗体药物偶联物brentuximab vedotin（BV）问世，由人源化抗CD30抗体与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成。BV通过内化释放MMAE，诱导细胞周期阻滞和凋亡，还可通过“旁观者效应”杀伤邻近CD30阴性细胞。

BV在cHL治疗中的突破

BV显著改善了cHL的治疗格局。在复发/难治性（R/R）cHL中，单药BV可获得75%的缓解率和34%的完全缓解（CR），部分患者获得长期缓解。前线治疗中，BV与AVD方案（BV-AVD）联合用于晚期cHL，较传统ABVD方案显著改善无进展生存期（PFS）；与BrECADD方案用于年轻高危患者，亦显示优效性和更低毒性。对于老年或不耐受化疗者，BV单药或联合方案提供了有效选择。

BV在T细胞淋巴瘤中的应用

CD30阳性ALCL是BV治疗最敏感的T细胞淋巴瘤类型。ECHELON-2研究证实，BV联合CHP方案较CHOP方案显著改善ALCL患者的PFS和总生存（OS）。在R/R ALCL中，BV单药可获得86%的客观缓解率（ORR）和57%的CR。对于其他CD30阳性PTCL（如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）和皮肤T细胞淋巴瘤，BV也显示出一定活性。

抗CD30 CAR-T细胞的探索

CD30导向的CAR-T细胞疗法在R/R淋巴瘤中展现出潜力。早期研究缓解率有限，但采用氟达拉滨+环磷酰胺淋巴细胞清除预处理后，CR率可提升至59%-79%。第三代CAR-T细胞（含CD28和4-1BB共刺激域）或联合CCR4修饰可增强抗肿瘤活性和持久性。此外，CAR-T细胞作为移植后巩固治疗或与PD-1抑制剂联用，有望进一步改善高危患者预后。

结论与展望

CD30作为淋巴瘤的关键生物标志物和治疗靶点，深刻影响了疾病诊断和治疗范式。BV及其联合方案已成为CD30阳性淋巴瘤的标准治疗；CAR-T细胞疗法仍在优化中。未来需探索耐药机制、开发新型偶联药物或双特异性抗体，并优化CAR-T设计以克服肿瘤微环境抑制，最终提升患者生存。