一项关于乌洛塔龙（Ulotaront）对患有代谢综合征和糖尿病前期的精神分裂症患者体重相关指标影响的双盲研究：第二部分

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：A double-blind study on ulotaront's impact on weight-related parameters in schizophrenia patients with metabolic syndrome and prediabetes: Part II

评估TAAR1激动剂ulotaront对精神分裂症合并代谢综合征及糖尿病前期患者的代谢指标影响。采用双盲随机多剂量试验，比较ulotaront与既往抗精神病药（PA）的胰岛素敏感性（葡萄糖 clamp试验）、肝脏脂肪及纤维化（MRI指标）等。结果显示ulotaront组在肝脏脂肪减少（PDFF-8.5% vs PA+5.9%）、内脏脂肪降低（p<0.001）、体重稳定（Δ-0.4kg vs PA+3.4kg）及肝脏纤维化改善（cT1-4.7ms vs PA-0.2ms）等方面优于PA组。研究证实ulotaront可能通过改善胰岛素代谢和脂肪分布抑制抗精神病药相关代谢综合征发展。

　　这项研究聚焦于一种名为ulotaront的新型药物，它是一种靶向痕胺相关受体1（TAAR1）的激动剂。研究的目的是评估该药物在一项针对精神分裂症患者进行的1期b临床试验中对代谢相关指标的影响，特别是与体重相关的代谢标志物。研究对象是那些同时患有代谢综合征和糖尿病前期的患者，而这类人群在使用非典型抗精神病药物时，通常会面临更高的代谢问题风险。这一研究在一定程度上填补了现有研究的空白，尤其是在早期评估新型抗精神病药物对代谢影响方面的探索。

非典型抗精神病药物，如利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑，已被广泛用于治疗精神分裂症，但它们与代谢综合征和2型糖尿病的风险密切相关。这种副作用对患者的生活质量产生了深远影响，不仅增加了医疗负担，还可能导致治疗依从性下降。为了改善这一状况，研究者提出了使用具有新作用机制的抗精神病药物，以减少或逆转这些代谢风险。然而，这类药物的临床试验往往集中在没有代谢相关疾病的患者身上，这使得早期收集代谢数据变得困难。因此，研究者决定采用一种更为直接的方法，即通过使用高精度且低变异性的代谢标志物（如葡萄糖钳试验、磁共振成像MRI测定的脂肪含量和纤维化指标）进行研究，从而能够在较小样本量的情况下评估药物对代谢的影响。

本研究采用双盲、随机、多剂量的试验设计，比较了ulotaront与继续使用前用抗精神病药物（PA）对患者代谢指标的影响。研究纳入了16名符合条件的患者，他们均被诊断为精神分裂症，并符合至少三个代谢综合征的标准，同时存在糖尿病前期的迹象。试验过程中，患者在进入稳定剂量阶段后接受了MRI扫描和葡萄糖钳试验，以评估肝脏、胰腺、背肌脂肪浸润和体重变化等指标。此外，研究者还与一个匹配的历史对照组进行了比较，该对照组来自英国生物银行（UK Biobank）和COVERSCAN研究，这些患者没有精神疾病诊断或抗精神病药物的暴露史，但在年龄、性别、BMI、肝脏脂肪含量和胰腺体积等方面与研究对象保持一致。

在研究结果方面，与继续使用前用抗精神病药物相比，ulotaront在多个代谢指标上显示出改善趋势。例如，在高葡萄糖钳试验中，ulotaront组的稳态葡萄糖清除率（ssGDR）较基线增加了12.5%，而PA组则仅增加了7.5%。在低葡萄糖钳试验中，ulotaront组的ssGDR变化幅度更大，达到133%，而PA组则出现下降趋势，为-8.1%。这些数据表明，ulotaront在改善胰岛素敏感性方面具有显著潜力。此外，ulotaront还显示出对肝脏脂肪含量的改善，肝脏脂肪含量减少了8.5%，而PA组则增加了5.9%。同样，在胰腺脂肪含量方面，ulotaront组减少了5.6%，而PA组则增加了5.2%。这提示我们，ulotaront可能在降低胰腺脂肪积累方面发挥积极作用。

肝脏纤维化和炎症的评估结果显示，ulotaront组的肝脏铁校正T1（cT1）值减少了4.7%，而PA组仅减少了0.2%。这一差异具有统计学意义（p=0.002），表明ulotaront可能在减少抗精神病药物引发的肝脏炎症和纤维化方面优于传统药物。同时，ulotaront在减少内脏脂肪（VAT）和体重方面也表现突出，VAT减少了2.3%，体重下降了0.4%。这些变化均具有统计学意义（p<0.001和p=0.047），说明ulotaront在改善与体重相关的代谢指标方面具有潜在优势。

研究还发现，与历史对照组相比，精神分裂症患者在肝脏纤维化指标上存在显著差异，其肝脏cT1值更高，提示精神分裂症患者在抗精神病药物使用后，肝脏纤维化和炎症可能更为严重。这一发现为抗精神病药物与代谢综合征之间的关系提供了新的视角，并强调了在药物研发过程中对代谢风险的早期评估的重要性。此外，研究结果表明，ulotaront在改善代谢指标方面可能具有一定的临床价值，尤其是在减少体重和相关代谢异常方面。

尽管本研究由于提前终止而样本量较小，但研究结果仍然显示了一定的积极趋势。研究者指出，这些数据为后续的临床研究提供了基础，尤其是针对ulotaront在代谢改善方面的潜力。考虑到ulotaront在早期阶段即显示出改善代谢指标的趋势，进一步的研究可以聚焦于其在12周内的疗效和持续性，以验证其在代谢治疗中的有效性。此外，研究还强调了ulotaront在改善肝脏纤维化和炎症方面的潜力，这可能成为未来研究的重要方向。

在安全性方面，研究显示，ulotaront以每日两次、每次50毫克的剂量，被精神分裂症患者普遍接受，并且没有显著的不良反应。这表明该药物在治疗期间具有良好的耐受性，为后续的临床试验奠定了基础。同时，研究者指出，未来的研究需要更长的随访时间，以评估ulotaront在改善代谢指标方面的长期效果，并进一步探索其在不同代谢相关疾病中的应用潜力。

研究的局限性在于样本量较小，这可能影响结果的统计效力。此外，研究的持续时间较短（仅4周），而通常用于评估胰岛素敏感性和体重相关代谢终点的临床试验需要6到12周的时间。尽管如此，研究结果仍然显示出一致的改善趋势，特别是在VAT和体重变化方面。因此，研究者认为，这一研究为抗精神病药物在代谢方面的早期评估提供了一种可行的方法，并且为ulotaront在代谢治疗中的应用提供了初步的证据。

研究的总体结论是，ulotaront在改善与体重相关的代谢指标方面表现出优于传统抗精神病药物的潜力，这可能与其对肝脏纤维化和炎症的抑制作用有关。同时，研究还强调了在抗精神病药物研发过程中，使用高精度和低变异性的代谢标志物进行早期评估的重要性。未来的研究可以进一步探索ulotaront在代谢综合征和糖尿病前期患者中的应用，并通过更大规模的试验验证其在改善代谢方面的长期效果。

综上所述，这项研究不仅为ulotaront在精神分裂症患者中的代谢影响提供了初步证据，还为新型抗精神病药物的开发提供了新的思路。通过早期干预和精准评估，研究者希望为患者提供更安全、更有效的治疗选择，以减少抗精神病药物对代谢的负面影响。同时，研究结果也为理解抗精神病药物如何影响代谢提供了新的视角，并强调了在药物研发过程中对代谢标志物的重视。这些发现可能对未来的临床实践和药物研发产生深远影响。