去泛素化酶UCHL1通过调控FHL2抑制铁死亡并增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫的机制研究

《Immunology》：Deubiquitinating Enzyme UCHL1 Modulates FHL2 to Block Ferroptosis and Counteract CD8+ T Cell Anti-Tumour Immunity in Lung Adenocarcinoma

本研究针对肺腺癌中CD8+T细胞免疫应答受抑的难题，揭示了去泛素化酶UCHL1通过稳定FHL2蛋白阻断肿瘤细胞铁死亡、进而削弱CD8+T细胞杀伤活性的新机制。研究人员通过多组学分析、体内外实验验证UCHL1/FHL2轴可作为免疫联合治疗新靶点，为肺腺癌 immunotherapy 提供新策略。

　　

在免疫肿瘤学领域，激活和调控适应性免疫反应是关键策略。泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）作为蛋白稳态调节因子，被发现与肺腺癌（LUAD）肿瘤发生相关，但其在CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用尚不明确。本研究通过生物信息学分析、免疫组化（IHC）和定量PCR（qPCR）技术，证实LUAD组织与细胞中UCHL1表达升高，且与CD8⁺T细胞浸润呈负相关。利用乳酸脱氢酶检测、流式细胞术及铁离子测定等技术，发现抑制UCHL1可诱导肿瘤细胞发生铁死亡（ferroptosis），从而增强CD8⁺T细胞的活化和杀伤能力。机制研究表明，UCHL1通过去泛素化作用稳定下游分子FHL2，而敲低FHL2可逆转UCHL1对CD8⁺T细胞的免疫抑制效应。体内实验进一步验证UCHL1抑制剂LDN57444能显著抑制小鼠肿瘤生长。该研究提示靶向UCHL1/FHL2轴有望成为肺腺癌免疫治疗的新途径。