CD19 CAR-T细胞疗法治疗Richter转化的多中心回顾性研究：欧洲CLL研究倡议的疗效与安全性分析

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：CD19 CAR T-Cell Therapy in Richter Transformation: A Multicentre Retrospective Analysis by the European Research Initiative on Chronic Lymphocytic Leukaemia

本研究由欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（ERIC）主导，回顾性分析了54例Richter转化（RT）患者接受CD19 CAR-T治疗的疗效。结果显示总体缓解率（ORR）达65%，完全缓解（CR）率在3个月时提升至50%，中位无进展生存期（PFS）为8.0个月，中位总生存期（OS）达14.4个月。研究证实早期治疗反应（1个月时）是生存的关键预测因子，且毒性反应（CRS/ICANS）可控。该研究为RT这一高危疾病提供了CAR-T治疗的真实世界证据。

　　

引言

Richter转化（RT）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一种罕见但极具侵袭性的并发症，其特征是CLL转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（LBCL）等高级别淋巴瘤。RT患者预后极差，传统化疗的完全缓解（CR）率仅20%-30%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别约为6个月和12个月。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在新生LBCL中显示出卓越疗效，但其在RT这一特殊人群中的应用数据有限。本研究旨在通过多中心回顾性分析，评估CD19 CAR-T疗法在RT患者中的临床疗效、安全性及生存结局。

方法

这项由欧洲CLL研究倡议（ERIC）协调的国际多中心回顾性研究，纳入了2018年6月至2024年1月期间接受抗CD19 CAR-T治疗的RT患者。数据收集涵盖了基线人口统计学、疾病特征（包括IGHV突变状态、细胞遗传学异常如del(17p)、TP53突变）、既往治疗史、CAR-T产品详情（包括学术性产品与商业化产品）以及治疗相关毒性（根据ASTCT共识标准分级）。统计学分析采用Kaplan-Meier法评估PFS和OS，Cox回归模型进行单变量和多变量分析以识别生存预测因子。

结果

患者特征

共纳入54例患者，中位年龄63岁，72%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为0-1分。患者具有高危CLL特征：56%存在del(17p)，58%伴TP53突变，70%为IGHV未突变型。使用的CAR-T产品包括tisagenlecleucel（37%）、Sheba POC（34%）、ARI-0001（20%）、axicabtagene ciloleucel（7%）和lisocabtagene maraleucel（2%）。大多数患者（67%）接受了桥接治疗，淋巴清除方案主要为氟达拉滨联合环磷酰胺（85%）。

毒性

任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为87%，其中3-4级CRS占21%。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为22%，其中42%为高级别（3-4级）。此外，41%的患者在输注后30天内发生感染，以细菌感染为主（68%）。学术性CAR-T产品的毒性发生率显著高于商业化产品。

疗效

CAR-T治疗后1个月和3个月的完全缓解（CR）率分别为46%和50%，总体缓解率（ORR）为65%。中位随访20.2个月，中位PFS为8.0个月（95% CI: 2.1–13.8），6个月和12个月PFS率分别为56%和41%。中位OS为14.4个月（95% CI: 8.8–19.2）。早期获得CR的患者预后显著更优，其中位PFS达到31.6个月，而疾病稳定（SD）或进展（PD）患者的中位PFS仅1.2个月（p < 0.001）。在OS方面，早期CR患者的中位OS未达到，而SD/PD患者的中位OS仅为3.37个月（p < 0.001）。单变量分析显示，ECOG PS评分高（2-3分）、CAR-T输注时高乳酸脱氢酶（LDH）水平（cut-off值239 U/L）、发生ICANS以及1个月时无治疗反应与较差的OS显著相关。多变量Cox回归分析进一步确认，1个月时的治疗反应（p < 0.001）和年龄增长（p = 0.05）是死亡的独立预测因素。值得注意的是，del(17p)、TP53突变、IGHV突变状态等遗传学异常与治疗反应无显著相关性。

异基因造血干细胞移植的作用

7例患者（13%）在CAR-T治疗后接受了异基因造血干细胞移植（alloSCT），其中4例作为巩固治疗，3例因复发/进展而移植。移植组与未移植组的中位PFS无显著差异（6.5个月 vs. 8.0个月, p = 0.46）。移植组中57%的患者死亡，死因包括移植相关毒性（3例）和疾病进展（1例）。

讨论

本研究证实，CD19 CAR-T疗法在预后极差的RT患者中诱导了令人鼓舞的缓解率（ORR 65%，CR 50%），且毒性可控，与既往在新生LBCL中的观察一致。然而，与新生LBCL相比，RT患者的中位OS仍相对较短，凸显了该疾病独特的生物学侵袭性。早期治疗反应，特别是1个月时达到CR，是长期生存的最强预测指标，强调了深度缓解的重要性。与某些淋巴瘤亚型不同，本研究未发现传统高危遗传学标志物（如del(17p)、TP53突变）与CAR-T疗效存在关联，提示CAR-T可能克服部分常规治疗耐药机制。alloSCT在CAR-T后巩固治疗中的作用尚未明确，且在本队列中未显示生存优势，其应用需谨慎权衡获益与风险。研究的局限性包括回顾性设计、样本量有限以及部分遗传学数据缺失。

结论

对于常规治疗失败的RT患者，CD19 CAR-T疗法是一种有效且可行的治疗选择，能够诱导深度缓解并延长部分患者的生存。治疗前患者的一般状况（ECOG PS）、疾病负荷（LDH）以及治疗后早期反应是关键的预后因素。未来需要前瞻性研究优化患者选择、探索联合治疗策略，并进一步明确alloSCT在CAR-T时代治疗RT中的定位。