基于似然方法的元分析中基线风险和协变量测量误差校正模型研究

《Statistics in Medicine》：Modeling the Role of Baseline Risk and Additional Study-Level Covariates in Meta-Analysis of Treatment Effects

本文综述了在元分析中处理基线风险和额外协变量测量误差的似然方法，通过构建结构测量误差模型（MEMs）校正偏倚，并比较了似然法与伪似然法在不同场景下的性能。研究显示，该方法能有效改善治疗效果估计（如风险比RR）的准确性，尤其在存在异质性（τ2）或协变量（如年龄、性别）误差时，优于朴素分析法。推荐用于涉及二分类结果（如COVID-19死亡率）的元回归分析，以提升因果推断的可靠性。

　　

在医学研究中，元分析通过整合多项独立研究的结果来评估治疗效果，但传统方法常忽略基线风险和控制组风险等协变量的测量误差，导致估计偏倚。这类误差源于研究内变异，例如二分类结果（如事件发生数）的抽样波动。为解决该问题，本研究提出基于似然法的测量误差校正框架，重点处理包含额外协变量（如患者年龄、性别比例）的元回归模型。

模型设定与测量误差结构

研究基于标准随机效应元分析模型，其中第i项研究的真实治疗效应η_i通过线性关系与真实控制组风险ξ_i和协变量ζ_i关联：η_i= β₀+ β₁ξ_i+ β₂ζ_i+ ε_i，其中ε_i~ N(0, τ²)表示研究间异质性。观测值（如对数优势比η?_i和控制组风险ξ?_i）被视作潜在变量的误差版本，其方差-协方差矩阵由研究内数据（如事件数和样本量）推导。例如，对于二分类结果，η?_i的方差可通过泰勒展开近似为s_ηi²≈ 1/Y_i+ 1/(n_iT- Y_i)。当协变量为分类变量（如性别比例）或连续变量（如平均年龄）时，模型进一步扩展以包含其测量误差分布，并推导与其他观测值的协方差。

似然与伪似然推断方法

在确切测量误差模型下，似然函数涉及三重积分，计算复杂。为此，研究引入伪似然方法，假设观测值在给定真实值条件下独立，简化了方差-协方差结构（如设协方差为零）。该方法通过最大似然估计参数，并利用三明治公式计算标准误，增强稳健性。模拟研究表明，在控制组风险服从正态或偏态分布时，似然法和伪似然法均能有效减少β₁（基线风险效应）的偏倚，尤其在异质性τ²较大或研究数n较小时优于朴素分析法。例如，当τ²=0.5、n=10时，朴素法的β₁偏倚达-0.042，而似然法仅为0.012。覆盖概率接近95%名义水平，且估计效率随n增大而提升。

实际应用：精神分裂症与COVID-19死亡率关联

研究将该方法应用于一项元分析，探讨精神分裂症对COVID-19死亡率的影响（10项研究）。模型纳入基线死亡率、平均年龄、男性比例和糖尿病比例等协变量。结果发现，校正测量误差后，精神分裂症患者的风险比（RR）估计为2.22（95% CI: 1.54-3.20），高于朴素分析（RR=1.85）。平均年龄（β_年龄= -0.033）和吸烟比例（β_吸烟= 0.027）显著影响死亡率，且年龄的引入使残余异质性τ²从0.527降至0.466，说明协变量能部分解释异质性。

方法比较与局限性

与SIMEX等功能方法相比，似然法更灵活，但依赖于正态性假设。伪似然法在模型误设时更稳健，但可能损失效率。未来方向包括贝叶斯扩展处理多协变量，以及开发更简易的校正方法。此外，当协变量与基线风险存在交互时，模型复杂度将增加，需进一步探索。

结论

本研究验证了似然法在元分析中校正测量误差的有效性，通过合理建模误差结构，提升了治疗效果估计的准确性。伪似然法作为实用替代方案，适用于数据缺失或计算资源有限场景。该方法为涉及基线风险和协变量的元回归提供了可靠工具，有助于更精确地评估疾病风险因素和治疗效应。