用于药物监管中兼容效应估计和假设检验的组合P值函数

《Statistics in Medicine》：Combined P-Value Functions for Compatible Effect Estimation and Hypothesis Testing in Drug Regulation

本文提出将两-trials规则与固定效应元分析统一为联合p值函数框架，推导了对应的点估计和置信区间闭式解。比较了Edgington、Fisher等方法，发现其保守或反保守特性，并开发了R包twotrials实现。

　　在药物监管领域，有一种被称为“双试验规则”的标准，要求至少两个具有充分控制和说服力的研究，以证明药物的有效性，并最终获得市场批准。然而，对于如何将这两个试验的效果估计进行整合以量化药物效应，仍然存在一些未解的问题。固定效应的元分析方法在实际中被广泛应用，但有时会导致置信区间（CI）排除无效应的值，即使双试验规则并未被满足。为了系统地解决这一问题，本文将双试验规则和元分析重新构建在一个统一的综合p值函数框架中，其中它们分别属于Wilkinson和Stouffer组合方法的变种。这种统一的方法使得我们能够获得兼容的综合p值、效果估计和置信区间，这些都可以通过闭合形式推导得出。此外，本文还提供了关于Edgington、Fisher、Pearson和Tippett的p值组合方法的新结果。当两个试验具有相同的实际效果时，所有方法都能一致地估计该效果，尽管某些方法可能会出现偏差。当实际效果不同时，双试验规则和Pearson方法倾向于保守（收敛于更小的效应），Fisher和Tippett方法倾向于反保守（收敛于更大的效应），而Edgington方法和元分析方法则趋向于平衡（收敛于加权平均）。

在双试验规则和元分析中，综合p值函数的使用可以提供一种兼容的统计框架，从而使得p值、置信区间和点估计之间能够相互协调。这种协调性的实现依赖于如何定义综合p值函数，以及如何通过特定的统计方法计算其对应的置信区间和点估计。在实际中，这种方法能够为研究人员提供一种直观的工具，用于进行兼容的假设检验和效果估计。本文还介绍了用于实施综合p值函数推断的R软件包“twotrials”，该软件包允许研究人员轻松地进行假设检验和效果估计。

在双试验规则中，综合p值函数的计算基于两个p值的平方最大值，这实际上是Wilkinson组合方法的一个特例。当两个试验的实际效果相同时，综合p值函数和对应的置信区间可以准确地覆盖这些效果。然而，当实际效果不同时，综合p值函数的计算可能会偏向于其中一个效果，从而导致置信区间收缩或扩大。元分析方法则基于Stouffer的p值组合方法，通过加权平均的p值来计算综合p值函数。在某些情况下，元分析方法的置信区间可能比双试验规则更宽或更窄，这取决于研究之间的异质性。

Edgington方法基于p值的求和，它能够保持置信区间的对称性，无论p值的替代假设是“大于”还是“小于”。这种对称性是其他方法所不具备的，使得Edgington方法在某些情况下能够提供更直观的置信区间。Fisher和Pearson方法则基于p值的乘积，它们的综合p值函数可能具有不同的特性，例如，当两个试验的实际效果不同时，Fisher和Pearson方法可能倾向于反保守，而双试验规则和Tippett方法可能倾向于保守。此外，Edgington方法的置信区间在异质性存在的情况下，能够包含两个试验的实际效果，这使得其置信区间更为宽泛。

在实际中，这些方法的应用可能因研究的设计和目标效应的不同而有所差异。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的置信区间可能会更集中于加权平均效果，而双试验规则和Tippett方法的置信区间可能会收缩到更小的效果。然而，Edgington方法的置信区间在异质性存在的情况下，能够包含所有试验的效果估计，这使得其在某些情况下更为稳健。这些方法的特性表明，研究人员在选择统计方法时，需要考虑研究的目标效应和实际效果的分布情况。

在应用这些方法时，例如在RESPIRE试验中，我们发现综合p值函数能够提供兼容的点估计和置信区间。当两个试验的实际效果不同时，这些方法的置信区间可能呈现出不同的行为，例如，某些方法可能更倾向于包含所有试验的效果估计，而其他方法可能更倾向于排除某些效果估计。这种差异反映了不同方法对效应估计的敏感性和稳健性。

此外，本文还讨论了如何将这些方法扩展到多个试验的情况。当研究数量超过两个时，综合p值函数的方法可以被推广，以保持双试验规则的类型I错误率。例如，Rosenkranz提出，即使有多个试验，决策规则也应保持双试验规则的类型I错误率。这种扩展可以通过综合p值函数的方法实现，从而使得不同数量的试验之间能够保持一致的统计特性。

在实际中，这些方法的应用可能面临一些挑战。例如，当两个试验的效果估计相同时，某些方法可能产生不符合预期的效果估计，这可能使得研究人员在解释和沟通结果时感到困惑。然而，Edgington方法和元分析方法在这些情况下能够提供更直观的效果估计和置信区间。此外，当两个试验的效果估计不同时，Edgington方法的置信区间能够包含所有试验的效果估计，这使得其在某些情况下更为稳健。

这些方法的特性表明，研究人员在选择统计方法时，需要考虑研究的目标效应和实际效果的分布情况。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。此外，当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

在实践中，这些方法的应用需要考虑多个因素。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。此外，当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

此外，这些方法的特性表明，研究人员在选择统计方法时，需要考虑研究的目标效应和实际效果的分布情况。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

在实际中，这些方法的应用需要考虑多个因素。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

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此外，这些方法的特性表明，研究人员在选择统计方法时，需要考虑研究的目标效应和实际效果的分布情况。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

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这些方法的特性表明，研究人员在选择统计方法时，需要考虑研究的目标效应和实际效果的分布情况。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

在实际中，这些方法的应用需要考虑多个因素。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

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在实际中，这些方法的应用需要考虑多个因素。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为精确，而双试验规则的效果估计可能更为保守。当研究的设计存在显著差异时，某些方法可能更为适用。例如，当研究的目标效应涉及潜在的副作用时，双试验规则和Pearson方法可能更为合理，而当研究的目标效应需要代表更大人群时，元分析和Edgington方法可能更为适用。

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在实际中，这些方法的应用需要考虑多个因素。例如，当研究的样本量较大时，元分析方法的效果估计可能更为