基于级联激活PROTAC递送平台的CDT前药疗法，用于实现相互强化的铁死亡（Ferroptosis）和凋亡（Apoptosis）联合治疗

《Advanced Functional Materials》：CDT Prodrug Therapy With Cascade-Activated PROTAC Delivery Platform for Mutually Reinforced Ferroptosis and Apoptosis-Based Therapy

蛋白降解复合体（PROTACs）通过铁纳米颗粒与肿瘤微环境响应型聚合物微囊结合，实现前药在酸性肿瘤环境中的释放，协同激活铁死亡和凋亡双重抗肿瘤机制。

　　

摘要

针对蛋白质水解的嵌合体（PROTACs）已成为癌症治疗中针对传统上“无法用药物作用”的蛋白质的一种有前景的策略。然而，其临床应用受到诸如水溶性差和脱靶蛋白质降解等挑战的阻碍。本文制备了一种可被羟基自由基激活的PROTAC前体药物，并将其与超小铁纳米颗粒（USINPs）结合在响应肿瘤酸性的聚合物体内，以实现PROTAC的纳米酶增强和级联激活。这种组装方式能够靶向肿瘤并在肿瘤微环境中特异性降解目标蛋白质。释放出的USINPs会提高活性氧（ROS）水平，不仅能够诱导铁死亡（ferroptosis），还能激活PROTAC前体药物。同时，PROTAC的激活会导致含有溴结构域的蛋白质4（BRD4）的降解，从而触发细胞凋亡；同时抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，进一步增强铁死亡效应。本研究通过铁死亡和细胞凋亡的相互促进机制实现了协同的肿瘤抑制效果。这种由肿瘤触发的PROTAC前体药物级联激活的设计为精确降解肿瘤目标蛋白质、实现协同抗癌治疗提供了一种新方法。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。