通过2-取代甘油衍生物的协同有机催化不对称化反应，实现通向2,3-环氧甲苯磺酸酯终产物的对映选择性合成路径

《Chemistry – A European Journal》：Enantioselective Route to Terminal 2,3-Epoxy Tosylates Enabled by Cooperative Organocatalytic Desymmetrization of 2-Substituted Glycerol Derivatives

环氧甲酯盐的不对称合成及作为氮杂环前体的应用：通过商业手性催化剂L-二苯基脯氨酸与TADDOL的协同催化，实现了2,2-二取代环氧甲酯盐的高效合成（产率87%，ee76%）。逆反应由对甲苯磺酸根引发，表明反应体系具有可逆性。该产物可进一步转化为四元和八元氮杂环化合物，展示了在药物合成中的潜力。

　　这项研究提出了一种全新的不对称合成策略，用于制备具有挑战性的2,2-二取代的2,3-环氧磺酸酯。通过利用双功能有机催化剂体系，即商业可得的L-二苯基脯氨酸醇与（R,R）-四苯基-2,2-二取代-1,3-二氧环戊烷-4,5-二甲醇（TADDOL）或其对映体催化体系，实现了对双磺酸化的2-取代甘油的不对称去对称化反应。该方法能够在室温下使用甲苯作为溶剂，最终获得（R）-和（S）-构型的环氧磺酸酯，产率可达87%，对映体过量（ee）达到76%。研究还揭示了反应过程中离去基团与亲核试剂的双重作用，以及这些产物在合成应用中的独特价值。

2,3-环氧醇是一类重要的手性化合物，广泛存在于不对称合成中，特别是在天然产物、非天然产物和生物活性化合物的合成过程中。传统的制备方法主要依赖于钛-酒石酸/叔丁基过氧化物催化体系进行不对称环氧化反应，这种方法具有广泛的底物适用范围和可预测的立体化学结果，但近年来，一些基于金属催化剂的不对称环氧化反应如钒、铌、铪、钨等的体系也逐渐被开发出来。然而，这些方法在合成2,2-二取代的2,3-环氧醇时仍面临一定的挑战，特别是在对映选择性方面。

本研究提出了一种新的方法，即通过双功能有机催化剂体系，对双磺酸化的2-取代甘油进行不对称去对称化反应，从而高效制备出具有挑战性的2,2-二取代的2,3-环氧磺酸酯。在实验过程中，研究人员首先对催化剂体系进行了优化，包括对不同催化剂和添加剂的筛选，以确定最佳的反应条件。结果显示，使用L-二苯基脯氨酸醇与（R,R）-TADDOL的组合能够实现较高的对映选择性，而其他催化剂如喹啉衍生的硫脲或氨基醇在效果上略逊一筹。

反应过程中，研究者发现磺酸根离子不仅作为离去基团，还参与了亲核取代反应，这可能是反应能够高效进行的关键因素之一。然而，这一离子在反应后期可能引起环氧化物的开环，从而导致产物的转化率下降。尽管如此，这种开环反应对对映选择性的影响较小。此外，研究还发现，苯环上取代基的性质会显著影响反应的效率和对映选择性。例如，当取代基位于苯环的对位时，反应速率较快且对映选择性较高，而当取代基位于间位或邻位时，反应则较为缓慢，但对映选择性仍然保持良好。

该研究不仅展示了环氧磺酸酯的合成方法，还进一步验证了其作为多功能中间体的潜力。通过与不同类型的亲核试剂（如氧基、硫基和氮基试剂）进行亲核取代反应，研究人员成功制备了多种功能化产物，并且特别关注了八元和四元氮杂环化合物的合成。这些氮杂环化合物在药物开发中具有重要的应用价值，而通过环氧磺酸酯进行的合成路径为这类化合物的制备提供了一种新的方法。

研究还通过核磁共振（NMR）分析，进一步探讨了催化剂体系中氢键相互作用的作用机制。结果表明，TADDOL的羟基与脯氨酸醇的羟基之间存在显著的氢键作用，这可能有助于形成更稳定的立体化学环境，从而提高反应的选择性。此外，研究还通过实验验证了不同催化剂和添加剂对反应的影响，最终确定了L-二苯基脯氨酸醇与（R,R）-TADDOL的组合是最优选择。

为了进一步验证这一反应的可行性，研究人员对反应进行了扩大规模的实验，制备了高对映纯度的（R）-环氧磺酸酯，并通过亲核取代反应将其转化为多种功能化产物。这些产物的合成过程表明，环氧磺酸酯具有较高的合成灵活性，能够适用于多种反应条件和亲核试剂。此外，研究还探讨了反应的机理，认为该过程可能涉及协同的非共价活化机制，其中TADDOL通过氢键相互作用增强了催化剂的立体化学环境，从而促进了反应的高效进行。

本研究的成果不仅为2,2-二取代的2,3-环氧磺酸酯的合成提供了新的思路，还拓展了有机催化在不对称合成中的应用范围。同时，该方法具有一定的普适性，适用于多种底物，为合成具有复杂立体结构的化合物提供了新的工具。此外，研究还指出，未来需要进一步探索该反应体系的适用范围和催化剂的优化，以提高反应的效率和产率。

总的来说，这项研究通过一种新型的不对称去对称化策略，成功制备了具有挑战性的2,2-二取代的2,3-环氧磺酸酯。该方法不仅具有较高的对映选择性，还展示了其在合成多种功能化产物和氮杂环化合物方面的广泛潜力。研究还揭示了反应过程中氢键相互作用的重要性，以及催化剂体系中不同组分对反应的影响。这些发现为未来的不对称合成研究提供了重要的理论依据和实验指导，同时也为药物开发和有机合成领域带来了新的思路和方法。