血管风险因素负担与APOE基因型对痴呆症的乘积效应和加性效应：基于大型队列研究的关联及外周生物学机制

《Journal of Affective Disorders》：Multiplicative and additive interaction effects of vascular risk factor burden with APOE genotypes on dementia: Associations and peripheral biological mechanisms based on a large cohort study

APOE基因型与血管风险因素（VRFS）的交互作用显著影响痴呆和AD发病风险，通过蛋白质组学揭示骨代谢、炎症通路等机制，并建立多因素调整模型验证其临床意义。

　　这项研究探讨了血管风险因素（VRF）与载脂蛋白E（APOE）基因型之间的相互作用，以及它们对全因痴呆（ACD）和阿尔茨海默病（AD）的影响。研究结果表明，APOE基因型与VRF的交互作用在痴呆和AD的发生中起着重要作用。具体而言，高VRF负担不仅与更高的痴呆和AD风险相关，而且其影响在不同APOE基因型的个体中表现出差异。研究团队通过构建VRF负担评分（VRFS），结合了高血压、糖尿病、高血脂和当前吸烟等指标，并利用Cox比例风险模型评估了其与APOE基因型之间的加性与乘性交互作用。此外，研究还通过血液蛋白质组学、生物信息学和中介分析等方法，探索了这些相互作用背后的生物学机制。

在方法上，研究团队使用了来自英国生物银行（UK Biobank）的264,382名参与者的数据，这些参与者平均年龄为57岁，随访时间长达13年。UK Biobank是一个大规模的前瞻性队列研究，收集了超过50万名个体的初始表型和遗传信息，覆盖英格兰、威尔士和苏格兰的22个研究中心。参与者在基线时完成了问卷调查、体格和认知评估，并提供了生物样本。随访过程中，研究团队利用电子健康记录、死亡登记等数据追踪了参与者的健康状况，从而能够准确评估痴呆的发生情况。

研究结果显示，高VRFS与痴呆和AD的风险显著相关，风险增加约33%（P < 0.001）。同时，研究还发现了显著的加性与乘性交互作用（P < 0.001）。具体来说，高VRFS与APOE ε4基因型共同存在时，对痴呆风险的影响比各自单独存在时更大，交互作用的归因比例为0.12。这表明，当一个人同时具备高VRF负担和APOE ε4基因型时，其痴呆风险显著高于仅具备其中一项风险因素的人。此外，研究还发现，VRFS对痴呆的影响在APOE ε2基因型存在时更为显著，风险增加约70%（P < 0.001），而相比之下，APOE ε4基因型的影响则仅为约24%。这些结果强调了APOE基因型在调节VRF对痴呆影响中的关键作用。

进一步的分析表明，APOE ε2基因型与特定的生物学机制有关，这些机制包括二硫键形成、TNF受体相关炎症、骨骼代谢和造血功能。这些发现不仅有助于理解痴呆的发病机制，也为未来的预防和治疗策略提供了新的视角。例如，如果能够识别出哪些生物学通路在VRF与APOE ε2的交互作用中起关键作用，那么可能开发出更具针对性的干预措施，以降低特定人群的痴呆风险。

研究团队还指出，以往关于VRF与APOE ε4之间相互作用的研究存在一定的局限性。这些研究通常只关注单一的VRF，而忽略了多个VRF共同作用的累积效应。此外，一些研究未能充分调整因血管事件导致的死亡风险，这可能引入了生存偏差。同时，由于样本量较小，特别是在评估交互作用时，统计效力有限。更进一步的是，许多研究仅测试了乘性交互模型，而忽略了在生物学上更合理的加性交互模型。加性交互模型用于评估两种暴露（如VRF和APOE ε4）对结果（如痴呆）的联合效应是否大于它们单独效应的总和。

基于上述研究背景和方法，本研究旨在回答两个关键问题：1）APOE ε4是否与VRF相互作用，从而调节痴呆风险？2）通过大规模血液蛋白质组学研究，哪些特定的外周通路可能在VRF负担与APOE基因型的交互作用中起中介作用？为了解决这些问题，研究团队设定了三个主要目标：1）构建一个VRF负担评分（VRFS），用于量化与痴呆风险相关的血管负担，并评估其与APOE基因型之间的加性与乘性交互作用；2）采用竞争风险模型和错误发现率（FDR）控制，以提高研究结果的可靠性；3）基于血液蛋白质组学数据，阐明VRF与痴呆之间的关系，以及VRF与APOE基因型之间的交互作用背后的生物学机制。

研究团队在分析过程中采用了多种方法，包括构建VRFS、使用Cox比例风险模型评估交互作用、以及应用血液蛋白质组学、生物信息学和中介分析等手段探索生物学机制。通过构建VRFS，研究团队能够更全面地评估个体的血管风险状况，而不仅仅是单一的风险因素。这种评分方法不仅考虑了各风险因素的独立影响，还评估了它们共同作用的累积效应，从而更准确地反映了个体的总体风险。

在评估交互作用时，研究团队采用了Cox比例风险模型，这是一种广泛应用于生存分析的统计方法，能够评估不同因素对疾病发生风险的影响。通过该模型，研究团队发现，当一个人同时具备高VRF负担和APOE ε4基因型时，其痴呆风险显著高于仅具备其中一项风险因素的人。这表明，这两种因素的联合作用可能比单独作用更为强烈，从而对痴呆的发生产生更大的影响。此外，研究团队还发现，APOE ε2基因型的存在可能增强了VRF对痴呆风险的影响，这提示我们，APOE基因型在调节VRF对痴呆影响方面具有重要作用。

在探索生物学机制时，研究团队利用了血液蛋白质组学数据，这是一种研究血液中蛋白质表达模式的方法，能够提供关于疾病发生和进展的分子层面信息。通过分析这些数据，研究团队识别出了一些可能的生物学通路，这些通路可能在VRF与APOE基因型的交互作用中起中介作用。例如，研究发现，二硫键形成、TNF受体相关炎症、骨骼代谢和造血功能等通路可能与这种交互作用有关。这些通路可能在VRF负担增加时被激活，从而对APOE基因型的影响产生放大效应。

此外，研究团队还强调了竞争风险模型和错误发现率（FDR）控制在提高研究结果可靠性方面的重要性。竞争风险模型用于处理在随访过程中可能发生的其他事件（如死亡），这些事件可能影响疾病风险的评估。通过引入竞争风险模型，研究团队能够更准确地计算VRF对痴呆风险的影响，而不会受到因其他事件导致的偏差。同时，错误发现率（FDR）控制用于减少假阳性结果，提高研究的可信度。

研究团队在讨论中指出，这些发现不仅有助于理解痴呆的发病机制，也为未来的预防和治疗策略提供了新的视角。例如，如果能够识别出哪些生物学通路在VRF与APOE ε2的交互作用中起关键作用，那么可能开发出更具针对性的干预措施，以降低特定人群的痴呆风险。此外，这些发现还强调了在评估个体痴呆风险时，必须同时考虑遗传和环境因素的相互作用，而不能孤立地看待某一因素。

研究团队还提到，VRF负担与痴呆和AD的风险密切相关，同时，VRF与APOE基因型之间的相互作用可能进一步放大这种风险。具体来说，高VRF负担与APOE ε4基因型的共同存在可能比单独存在时对痴呆风险的影响更大，这提示我们，某些人群可能对VRF的负面影响更为敏感。而另一方面，APOE ε2基因型的存在可能增强了VRF对痴呆风险的影响，这表明，某些人群可能在VRF负担增加时更容易出现认知功能下降。

这些发现对于临床实践和公共卫生政策具有重要意义。例如，如果能够识别出哪些人群对VRF与APOE基因型的交互作用更为敏感，那么可以针对这些人群制定更有效的预防措施。此外，这些发现还提示我们，个体的痴呆风险不仅受到遗传因素的影响，还受到环境因素的调节，因此，综合考虑这些因素对于制定个性化的预防和治疗策略至关重要。

在结论部分，研究团队指出，高VRF负担与痴呆和AD的风险显著相关，同时，APOE基因型在调节这种风险方面起着重要作用。这些发现强调了在评估个体痴呆风险时，必须同时考虑遗传和环境因素的相互作用，而不能孤立地看待某一因素。此外，研究团队还指出，GDF15、TNF受体相关炎症和P型三叶因子结构域超家族等通路可能在VRF与APOE基因型的交互作用中起中介作用，这些通路可能为未来的干预措施提供新的目标。

研究团队还提到，这些发现可能对未来的痴呆研究和预防策略产生深远影响。例如，如果能够进一步揭示这些通路的具体作用机制，那么可能开发出更有效的药物或干预措施，以降低特定人群的痴呆风险。此外，这些发现还提示我们，VRF与APOE基因型之间的相互作用可能在不同人群中表现出不同的影响，因此，未来的痴呆研究需要考虑个体的遗传背景和环境暴露情况，以更准确地评估风险。

研究团队还指出，这些发现可能对公共卫生政策的制定产生影响。例如，如果能够识别出哪些人群对VRF与APOE基因型的交互作用更为敏感，那么可以针对这些人群制定更有效的预防措施。此外，这些发现还提示我们，VRF的管理对于降低痴呆风险至关重要，因此，未来的公共卫生政策需要加强VRF的预防和控制，特别是对于那些携带高风险APOE基因型的个体。

总之，这项研究通过大规模的队列研究和多学科的方法，揭示了VRF与APOE基因型之间的相互作用在痴呆和AD发生中的重要作用。这些发现不仅有助于理解痴呆的发病机制，也为未来的预防和治疗策略提供了新的视角。研究团队希望这些结果能够促进对痴呆的进一步研究，并为制定个性化的预防和治疗措施提供科学依据。