大麻素系统作为酒精相关性肝病的潜在新靶点：一项基于倾向匹配的队列研究

《LIVER INTERNATIONAL》：The Cannabinoid System as a Potential Novel Target for Alcohol-Associated Liver Disease: A Propensity-Matched Cohort Study

酒精相关肝病（ALD）患者中，大麻使用障碍（CUD）与风险降低相关（HR 0.60，95% CI 0.53-0.67），尤其是CBD可能通过调节内源性大麻素系统（ECS）抑制肝纤维化和炎症。

　　在当今社会，酒精相关肝病（ALD）已成为全球范围内肝病致病和死亡的主要原因之一。ALD的发病率约为3.5%，它涵盖了从脂肪肝到肝硬化的一系列病理变化，是肝硬化的最常见病因之一，也是肝移植的主要指征之一。尽管ALD对健康的影响巨大，但目前有效的治疗选择仍十分有限，因此，探索新的治疗靶点具有重要意义。近年来，研究者们发现，通过调节肝脏的内源性大麻素系统（ECS）可能有助于减轻酒精引起的肝损伤。CBD（大麻二酚）作为一种非精神活性成分，已被实验研究证实具有减轻酒精相关肝损伤的潜力。然而，由于CBD在临床中的使用受到限制，因此，研究者们试图评估在酒精使用障碍（AUD）患者中，使用大麻与ALD风险之间的关系。

本研究采用回顾性队列研究设计，利用TriNetX US Collaborative Network平台获取了来自72家美国医疗组织的患者数据，涵盖了电子健康记录（EHR）中的患者人口学信息、诊断记录（ICD-10-CM）、治疗记录（ICD-10 Procedure Coding System和Current Procedural Terminology代码）、药物信息（Veterans Affairs Drug Classification System和RxNorm）以及实验室指标（Logical Observation Identifiers Names and Codes）。研究纳入了2010年至2022年诊断为AUD的成年人，分为三个组：大麻使用障碍（CUD）组、使用大麻但无滥用或依赖（CU）组和非使用者（non-CU）组。研究的主要结果包括ALD的发展、肝功能失代偿和3年内的复合型全因死亡率。通过Kaplan-Meier分析和Cox回归模型计算了发病率和风险比（HR）。

研究结果显示，在匹配后，CUD组的患者与non-CU组相比，ALD、肝功能失代偿和全因死亡率均显著降低（HR分别为0.60、0.83和0.86，95%CI分别为0.53–0.67、0.73–0.95和0.80–0.94，p<0.001）。然而，CU组与non-CU组相比，虽然ALD的风险较低，但肝功能失代偿和全因死亡率的风险与non-CU组相似。这表明，CUD组的患者在ALD风险降低方面表现更为显著。

为了进一步验证这些发现的稳健性，研究者们进行了多种敏感性分析。其中包括代谢限制分析，排除了HbA1c>6%或BMI>30的患者，结果显示CUD组在这些限制条件下仍然与较低的ALD、肝功能失代偿和全因死亡率相关。此外，使用γ-谷氨酰转移酶（GGT）作为酒精摄入的替代指标进行分析，结果同样显示CUD组与较低的肝病风险相关。进一步的敏感性分析包括将分析限制在50岁及以上的患者、使用更具体的ICD-10定义、排除其他物质使用障碍患者以及延长随访时间至10年，均支持了CUD组的肝病风险降低结论。

研究还探讨了大麻与酒精摄入之间的潜在机制。在行为层面，大麻的使用可能影响酒精摄入模式，例如，某些研究发现，在使用大麻的日子里，酒精摄入量显著减少，且酗酒的风险降低。在生物学层面，大麻素系统通过CB1和CB2受体在肝脏疾病中发挥重要作用。CB1受体的激活与脂肪肝和纤维化有关，而CB2受体的激活则表现出抗炎和抗纤维化的效果。CBD作为非精神活性成分，可能通过调节这些受体及其相关通路，对肝脏产生保护作用。

尽管研究结果显示大麻使用与ALD风险降低之间存在一定的关联，但大麻的潜在健康风险也不容忽视。例如，大麻可能与精神疾病如精神分裂症有关，且高剂量CBD的使用可能引起肝酶升高，甚至导致药物诱导的肝损伤（DILI）。因此，在评估大麻的潜在治疗价值时，必须谨慎考虑其对肝脏的保护作用与其他健康风险之间的平衡。

本研究的亮点在于其大规模、多机构的数据来源，以及对不同大麻使用模式的细分分析。研究结果表明，大麻使用可能对ALD具有一定的保护作用，尤其是在大麻使用障碍患者中。然而，由于研究依赖于行政记录代码，可能存在一定的误分类风险。此外，由于缺乏直接的酒精摄入数据，研究者们通过使用GGT等替代指标来部分弥补这一缺陷。

总体而言，这项研究为探索大麻素系统在肝脏疾病中的治疗潜力提供了重要的临床证据。尽管存在一些局限性，如无法直接测量CBD的摄入量和剂量，以及潜在的其他成分影响，但研究结果仍然具有一定的临床意义。未来的研究应进一步探讨CBD在ALD中的具体作用机制，并评估其在临床中的安全性和有效性，以期为ALD患者提供新的治疗选择。