GLP-1受体rs6923761多态性对利拉鲁肽疗效的双重影响：增强减重但削弱代谢获益

《Journal of Endocrinology》：RISING STARS: Effects of a GLP-1 receptor polymorphism on responses to liraglutide

本研究针对GLP-1R rs6923761（Gly168Ser）错义变异体在肥胖人群中可能影响 incretin 类药物治疗反应的问题，开展了一项随机对照试验分析。研究发现该变异体对GLP-1R激动剂利拉鲁肽的疗效产生双重作用：携带变异等位基因可增强体重减轻效果，但减弱了对空腹胰岛素、C肽、胰高血糖素和HOMA-IR的代谢改善作用。这一发现为个体化治疗提供了重要依据，表明基因型可能影响GLP-1R激动剂的疗效差异。

　　

随着全球肥胖患病率的持续上升，寻找有效的肥胖及相关代谢性疾病治疗方法成为医学界的重要课题。胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂作为一类重要的抗肥胖药物，在临床应用中显示出显著的体重减轻和代谢改善效果。然而，不同个体对这类药物的反应存在明显差异，这种差异背后的遗传因素成为研究人员关注的焦点。

在GLP-1受体（GLP-1R）基因中存在的特定遗传变异可能影响药物疗效。其中，rs6923761（Gly168Ser）错义变异体此前被发现与肥胖人群更有利的体形和代谢参数相关，但同时也与对incretin类药物治疗的反应性降低有关。这种看似矛盾的现象引发了研究人员的浓厚兴趣，促使他们深入探索该遗传变异对GLP-1R激动剂利拉鲁肽治疗效果的具体影响。

为了解决这一问题，研究人员开展了一项预设的随机对照试验分析，该研究近期发表在《Journal of Endocrinology》上。研究团队由Mona Mashayekhi、Bilgunay Ilkin Safa、Hui Nian、Jessica K Devin、Jorge L Gamboa、Chang Yu、Rui Chen、Joshua A Beckman、John R Koethe、Heidi J Silver、Kevin Niswender、James M Luther和Nancy J Brown组成，他们来自范德比尔特大学医学中心内科、糖尿病、内分泌和代谢学部。

该研究的主要技术方法包括：采用随机对照试验设计，纳入肥胖合并前驱糖尿病患者作为研究对象；将参与者随机分配至利拉鲁肽治疗组、二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂西格列汀治疗组或低热量饮食干预组；通过基因分型技术检测rs6923761基因型；运用多种代谢参数评估方法，包括体重变化、空腹血糖、空腹胰岛素、C肽、胰高血糖素、稳态模型评估的胰岛素抵抗（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）以及纤溶酶原激活物抑制剂-1（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等指标。

基因型对体重减轻的影响

研究人员发现，rs6923761变异体对利拉鲁肽治疗后的体重减轻产生了显著的基因剂量效应。具体而言，随着变异等位基因拷贝数的增加，利拉鲁肽治疗带来的体重减轻效果更为明显。这一发现表明，该遗传变异可能增强利拉鲁肽在促进体重下降方面的功效。

基因型对PAI-1水平的影响

研究还显示，携带rs6923761变异等位基因的个体在接受利拉鲁肽治疗后，其血浆中PAI-1水平显著降低。PAI-1是一种重要的促血栓形成和促炎因子，其水平下降可能意味着利拉鲁肽对携带该变异等位基因的个体具有更优的心血管保护作用。

基因型对代谢参数的影响

尽管在体重减轻方面表现出优势，但rs6923761变异体却对某些代谢参数产生了不利影响。研究发现，该变异等位基因携带者对利拉鲁肽和低热量饮食干预在空腹胰岛素、C肽、胰高血糖素和HOMA-IR等代谢指标上的反应性降低。值得注意的是，基因型对利拉鲁肽治疗后的空腹血糖水平没有显著影响。

讨论与意义

本研究的重要发现在于揭示了GLP-1R rs6923761变异体对利拉鲁肽疗效的双重影响：一方面增强体重减轻效果，另一方面却削弱了部分代谢获益。这种复杂的作用模式提示我们在评估GLP-1R激动剂疗效时，需要综合考虑不同临床终点指标的反应差异。

研究人员推测，观察到的关联可能与该变异体导致GLP-1R的组成性激活有关，这种激活状态可能降低了受体对药物刺激的反应性。这一机制与在动物模型中观察到的rs10305492变异体的作用模式相似，为理解GLP-1R遗传变异的功能后果提供了新的视角。

从临床实践角度来看，本研究强调了在GLP-1R激动剂治疗前进行基因型检测的潜在价值。对于携带rs6923761变异等位基因的患者，利拉鲁肽可能在体重管理方面提供更大获益，但在代谢改善方面可能效果有限。这种个体化治疗策略有助于优化临床决策，提高治疗精准度。

该研究的局限性在于其观察性本质，无法完全阐明变异体影响药物反应的具体分子机制。未来需要更多基础研究来探索rs6923761变异体如何调控GLP-1R的信号传导通路，以及这种调控如何转化为临床表型的差异。

总之，本研究为理解遗传因素如何影响GLP-1R激动剂疗效提供了重要证据，推进了肥胖治疗的个体化医疗进程。研究结果不仅有助于临床医生更好地预测患者对利拉鲁肽的治疗反应，也为开发新型、更有效的GLP-1R靶向疗法提供了理论基础。随着精准医学时代的到来，类似研究将越来越多地指导临床实践，最终改善肥胖及相关代谢性疾病患者的治疗结局。