从天然化合物中发现潜在的注意力缺陷多动障碍（ADHD）治疗药物分子：基于Tanimoto相似性的计算机模拟研究

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Discovery of potential attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) drug molecules from natural compounds: In silico studies with Tanimoto similarity

本研究通过Tanimoto相似性筛选和血脑屏障穿透性二次过滤，从天然化合物中寻找替代甲基苯丙胺的新药。对接和分子动力学模拟显示化合物3706153对多巴胺转运体（DAT）和单胺氧化酶A/B（MAO-A/B）具有抑制活性，可能用于ADHD治疗。

　　注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种影响个体全生命周期的常见神经发育障碍。该疾病以持续的注意力不集中、过度活跃和冲动行为为主要特征，不仅对个人的行为表现造成影响，还可能波及教育、社会和职业等多个领域，从而阻碍个体充分发挥潜能。随着研究的深入，ADHD的生化机制逐渐被揭示，其涉及多种分子通路、神经递质系统以及突触功能。其中，多巴胺系统被认为是ADHD的核心调控机制之一。多巴胺作为一种关键的神经递质，参与了奖赏处理、动机调控和认知控制等重要功能，其信号传导的紊乱，尤其是在前额叶皮层和纹状体等脑区，被认为是ADHD的典型病理特征。此外，去甲肾上腺素和血清素等其他神经递质系统也被认为与ADHD的发生密切相关，这进一步表明ADHD的复杂性和多因素性。

在ADHD的治疗方面，药物干预是主要手段。目前，刺激剂类药物如甲基苯丙胺和苯丙胺衍生物仍然是首选的治疗方案，因为它们在减轻注意力不集中、过度活跃和冲动行为方面具有显著效果。然而，这类药物在长期使用过程中可能带来一系列副作用，包括成瘾风险、耐受性发展以及对儿童生长发育的潜在影响。因此，开发副作用更少、疗效更优的新药分子成为一项紧迫任务。非刺激剂类药物，如托莫西汀和胍法辛，也为部分患者提供了替代治疗选择。这些药物通过不同的机制影响神经递质的水平，为临床医生提供了更多个性化的治疗策略。

多巴胺转运蛋白（DAT）在ADHD的治疗中占据着核心地位。DAT是一种负责将多巴胺从突触间隙重新摄取回突触前神经元的蛋白质，其功能异常会导致多巴胺水平的波动，从而影响神经信号的传递。研究发现，DAT基因（DAT1）的某些遗传变异与ADHD的发生密切相关，这些变异可能影响DAT的表达或功能，进而改变多巴胺的可用性和神经传递效率。因此，针对DAT的药物设计成为ADHD治疗的重要方向。甲基苯丙胺等传统药物通过抑制DAT的再摄取功能，增加突触间隙中多巴胺的浓度，从而改善ADHD的核心症状。然而，这种作用机制也可能带来一定的副作用，因此探索具有更优DAT抑制效果且副作用更少的分子成为研究的重点。

与此同时，抑郁症在ADHD患者中也较为常见，这使得在ADHD药物研究中考虑抑郁症的治疗也成为必要。抑郁症的病理机制与多巴胺水平的下降密切相关，而甲基苯丙胺等药物虽然能够提升多巴胺浓度，但其长期使用可能对神经递质系统造成影响，进而诱发或加重抑郁症状。因此，针对多巴胺代谢相关酶的药物设计也成为研究的新方向。单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）是负责分解多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等神经递质的关键酶，它们的抑制作用可以维持神经递质水平的稳定，从而减少抑郁的发生。研究显示，MAO-A和MAO-B的活性异常可能与ADHD的发病机制相关，因此，开发能够同时调节DAT和MAO-A/MAO-B活性的多靶点药物，可能为ADHD及其相关症状的治疗提供更全面的解决方案。

近年来，随着分子数据库和计算技术的进步，药物设计的效率和成本得到了显著提升。基于分子对接和分子动力学模拟等计算方法，研究人员能够更快速地筛选和评估潜在的药物分子。这些技术不仅有助于发现具有更高亲和力和选择性的药物分子，还能预测其在血脑屏障（BBB）中的渗透性，这对于中枢神经系统疾病的治疗尤为重要。目前，针对DAT和MAO-A/MAO-B的药物设计策略已经从传统的刺激剂衍生物扩展到非刺激剂化合物，这为减少成瘾风险和不良反应提供了新的思路。此外，结合天然产物的结构特征，开发具有天然来源的药物分子，也成为一种备受关注的研究方向。

天然产物因其复杂的化学结构和多样的生物活性，在药物发现中具有独特优势。许多现代药物最初来源于天然产物，因此，探索天然产物在ADHD治疗中的潜力具有重要意义。然而，目前关于ADHD的天然产物研究仍较为有限，相关科学证据也相对不足。尽管如此，一些植物如柠檬香蜂草（Melissa officinalis）、缬草（Valeriana officinalis）和蝴蝶果（Passiflora incarnata）被认为可能具有一定的治疗潜力，但其作用机制和疗效仍需进一步验证。因此，建立一个基于天然产物的药物筛选模型，并通过计算机模拟等手段进行评估，成为一种可行的研究方法。

本研究采用了一种基于结构相似性的筛选策略，首先利用Tanimoto相似性指标，将甲基苯丙胺与SuperNatural 3.0数据库中的790,096种天然化合物进行比较，筛选出具有较高结构相似性的分子。随后，通过进一步的筛选，排除那些缺乏血脑屏障渗透能力的分子，以确保候选药物能够有效进入中枢神经系统。在这一阶段筛选出的分子中，部分表现出比甲基苯丙胺更高的DAT结合能力，这些分子被选为后续研究的重点。为了评估这些分子对MAO-A和MAO-B的抑制潜力，研究团队进行了分子对接和分子动力学模拟，以预测其对两种酶的活性影响。通过这些计算方法，研究人员能够分析分子与靶蛋白之间的相互作用，从而识别出具有多靶点作用的化合物。

在研究过程中，分子对接技术被用于预测候选分子与DAT、MAO-A和MAO-B之间的结合能力。通过计算分子与靶蛋白之间的结合亲和力，研究人员能够筛选出那些可能具有更好治疗效果的化合物。对于具有更高结合亲和力的分子，进一步进行了分子动力学模拟，以验证其与靶蛋白的结合构象是否稳定，并评估其在生理条件下的动态行为。这些模拟结果为后续的实验研究提供了理论依据，同时也为药物设计提供了重要的指导信息。

此外，本研究还强调了多靶点药物设计的重要性。传统的ADHD药物主要针对单一靶点（如DAT），而多靶点药物则能够同时作用于多个相关靶点（如DAT、MAO-A和MAO-B），从而更全面地调控神经递质系统。这种策略不仅可能提高药物的疗效，还能减少副作用的发生。例如，某些药物可能通过同时调节DAT和MAO-A/MAO-B的活性，既改善ADHD的核心症状，又缓解与之相关的抑郁问题。因此，探索具有多靶点作用的天然产物衍生分子，可能为ADHD的治疗带来新的突破。

在药物筛选过程中，血脑屏障（BBB）的渗透性是一个关键因素。由于中枢神经系统对药物的代谢和清除能力较强，因此，只有那些能够有效穿透BBB的分子才能在体内发挥治疗作用。本研究在筛选阶段排除了缺乏BBB渗透能力的分子，确保了后续研究的候选分子具有进入大脑的潜力。这一筛选过程不仅提高了药物发现的效率，还降低了不必要的实验成本，为药物开发提供了更精准的方向。

本研究的最终目标是寻找一种具有潜在DAT抑制和MAO-A/MAO-B抑制能力的天然产物衍生分子，作为甲基苯丙胺的替代药物。通过结构相似性筛选、BBB渗透性评估、分子对接和分子动力学模拟，研究人员识别出了一种具有显著潜力的化合物，编号为3706153。该化合物的化学结构为（octahydro-1H-quinolizin-1-yl）methyl 2-(naphthalen-1-yl)acetate，它不仅在DAT结合方面表现出优于甲基苯丙胺的能力，还在MAO-A和MAO-B的抑制方面展现出良好的潜力。这一发现表明，该化合物可能成为一种新型的ADHD治疗药物，具有减少副作用和提高疗效的前景。

本研究的结果表明，基于天然产物的药物筛选策略在ADHD治疗药物的开发中具有重要价值。通过结合结构相似性分析、BBB渗透性评估以及分子对接和分子动力学模拟，研究人员能够更高效地识别出具有治疗潜力的化合物。此外，该研究还强调了多靶点药物设计的重要性，表明同时调控DAT和MAO-A/MAO-B可能为ADHD的治疗提供更全面的解决方案。尽管目前仍需进一步的实验验证，但这一研究为未来ADHD治疗药物的开发提供了新的思路和方向。

综上所述，ADHD作为一种复杂的神经发育障碍，其治疗需要综合考虑多种因素，包括神经递质系统的调控、靶蛋白的相互作用以及药物的副作用问题。本研究通过结合天然产物数据库和计算化学方法，为ADHD治疗药物的开发提供了一种创新的策略。未来的研究可以在此基础上进一步验证这些候选分子的药理活性，探索其在临床中的应用潜力，并最终推动新型ADHD药物的问世。这一研究不仅为ADHD患者提供了新的治疗希望，也为药物设计领域带来了重要的启示。