赋予DNA修复酶“剪刀”：血清素衍生物作为OGG1的高效有机催化开关

《Journal of Medicinal Chemistry》：Giving an Enzyme Scissors: Serotonin Derivatives as Potent Organocatalytic Switches for DNA Repair Enzyme OGG1

针对氧化应激相关疾病中DNA修复酶OGG1（8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1）激活剂缺乏的问题，本研究开发了新型血清素衍生的有机催化开关（ORCAs）。通过生物化学检测、晶体结构和分子动力学模拟，发现其通过水介导机制激活OGG1，显著加速DNA修复，且具有改善的药代动力学特性，为治疗氧化损伤相关疾病提供了新策略。

　　

在当今药物研发领域，酶靶点占据着重要地位，2023年FDA批准的小分子药物中有29%以酶为靶点。然而，这些药物几乎全部是酶抑制剂，针对酶激活剂的开发却面临巨大挑战。特别是在氧化应激相关疾病中，DNA修复酶OGG1（8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1）的功能增强具有重要治疗潜力，但高效激活剂的缺乏限制了其临床应用。

OGG1是碱基切除修复通路中的关键酶，专门负责识别和切除DNA中常见的氧化损伤产物8-氧鸟嘌呤(8-oxoG)。这种损伤在癌症、神经退行性疾病、炎症、衰老等多种病理过程中积累，与疾病进展密切相关。传统的药物开发策略主要关注抑制酶活性，但对于OGG1这类修复酶，需要的是能够增强其功能的激活剂。

在这项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究中，国际研究团队开发了一类新型的血清素衍生物作为OGG1的高效有机催化开关（ORCAs）。这些化合物能够显著加速OGG1催化的DNA无嘌呤/无嘧啶（AP）位点切割，从而促进DNA修复过程。

研究人员采用了多种关键技术方法：通过计算筛选和分子对接从化合物库中初筛候选分子；运用Pd催化的Larock吲哚合成等化学方法构建化合物库；使用荧光分析测定酶活性；通过X射线晶体学解析酶-配体复合物结构；利用分子动力学模拟研究作用机制；并进行了药代动力学和毒性评价。

在hit鉴定阶段，研究人员通过计算筛选发现了2-吡啶色胺衍生物1作为先导化合物，其AC₅₀为4.1μM。随后的SAR研究揭示了5-OH取代的重要性，如化合物30的活性提高了10倍。

晶体结构分析显示，这些ORCAs结合在OGG1活性位点，与Gly42、Gln315形成氢键，与Asp268形成盐桥，并与Phe319发生π-π堆积。重要的是，5-OH与Asn150形成新的氢键，这解释了5-OH衍生物活性增强的结构基础。

分子动力学模拟进一步揭示了水分子在催化机制中的关键作用。活性更高的化合物38形成了更广泛的水介导氢键网络，与Ser147、Asn150、Lys249、Asp268和Gln315等残基相互作用。

在机制研究方面，研究人员发现这些血清素ORCAs促进OGG1对AP位点的β-消除，但不影响Schiff碱形成步骤，表明其作用机制不同于先前提出的布朗斯特碱辅助催化模型。

药代动力学评价显示，先导化合物30相比已有ORCA TH10785具有显著改善的性质：水溶性提高58倍，clogP降低5倍，代谢稳定性提高（人肝微粒体半衰期超过3.5小时）。同时，30对OGG1表现出>150倍的选择性，且在不同细胞系中未显示毒性。

研究还发现，这些ORCAs能够激活疾病相关的OGG1 Ser326Cys突变体，这在阿尔茨海默病和癌症患者中常见，显示了其临床应用的潜在价值。

结论部分指出，本研究开发了一类新型血清素基础的OGG1 ORCAs，具有改善的效力和药代动力学特性。这些化合物通过独特的水介导机制激活OGG1，与先前报道的ORCAs有不同的作用模式。它们在体外模型中显示出保护DNA免受氧化损伤的作用，并在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的3D模型中减少纤维化，为治疗氧化应激驱动疾病提供了有前景的化学探针和潜在先导化合物。

这项研究不仅为OGG1激活剂的开发提供了新思路，也为理解酶激活机制提供了重要见解，对开发治疗氧化应激相关疾病的创新疗法具有重要意义。