睡眠中断诱导性腺功能减退：连接BPH、OSA与低睾酮的统一假说及其临床意义

《Medical Hypotheses》：Sleep-induced hypogonadism: A unifying hypothesis linking BPH, OSA, and low testosterone

本综述创新性地提出“睡眠中断诱导性腺功能减退”这一统一假说，挑战了睾酮水平随年龄必然下降的传统观念。文章系统论证了良性前列腺增生（BPH）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等常见老年疾病通过导致夜尿、睡眠碎片化，进而抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴功能，引发获得性、可逆性低睾酮的病理机制。作者主张临床实践应从激素替代治疗转向以“睡眠为核心”的病因治疗，为老年男性低睾酮的诊疗提供了全新视角。

　　

假设

我们假设，相当一部分老年男性群体的低睾酮水平并非 chronological aging 的主要后果，而是一种 “获得性、睡眠中断诱导的性腺功能减退”。这种状况主要由两种高度流行且经常共存的疾病驱动：良性前列腺增生（BPH）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。我们提出，这些病理通过引起睡眠碎片化来启动并维持一个恶性循环，从而扰乱身体的中央昼夜节律。这种昼夜节律失调随后会抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，导致内源性睾酮分泌减少。值得注意的是，肥胖是一个强大的混杂因素，它既能独立导致低睾酮，又能加剧 BPH 和 OSA，从而放大睡眠中断。

假设的评估

所提出的假说得到了来自流行病学、临床干预和机制研究的大量证据支持。然而，它也受到一些看似矛盾的研究结果的挑战，这些结果在仔细审查后，为潜在的病理生理学提供了更深入的见解，并完善了整体模型。

支持假说的证据

来自人群研究的相关性证据

大量流行病学研究已经确立了睡眠受损与血清睾酮水平之间强烈的负相关关系。美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据表明，每损失一小时的睡眠，都与血清睾酮的显著下降相关。具体而言，夜尿已被确定为一个关键的临床相关因素。多项研究表明，血清睾酮水平与夜尿频率呈负相关，这支持了夜间觉醒导致的睡眠中断在性腺功能减退中的核心作用。

来自干预研究的因果证据

更有说服力的是来自干预研究的证据，这些研究表明，治疗潜在的睡眠干扰因素可以显著恢复睾酮水平。例如，针对 BPH 的侵入性手术治疗，如经尿道前列腺切除术（TURP）或钬激光前列腺剜除术（HoLEP），已被证明不仅能改善下尿路症状和夜尿，还能显著提高术后血清睾酮水平。同样，使用去氨加压素等药物有效治疗夜尿，也被证明可以改善睡眠质量并提高睾酮水平。这些发现强烈表明，睡眠中断与低睾酮之间存在因果关系，并且这种状况是可逆的。

矛盾证据与精炼后的解释

CPAP 悖论

对该假说的一个关键挑战来自对持续气道正压通气（CPAP）治疗（OSA 的金标准疗法）的研究。尽管 CPAP 能有效纠正夜间低氧血症和呼吸相关的觉醒，但张等人和 Cignarelli 等人的两项大型荟萃分析得出结论，CPAP 治疗并未导致整体血清睾酮水平的统计学显著增加。虽然一些前瞻性研究报道了亚组（如重度 OSA 患者）的睾酮水平有所改善，但总体无效结果似乎与我们的假说相矛盾。然而，仔细分析发现，肥胖在其中起到了关键的混杂作用。OSA 患者普遍存在肥胖，而肥胖本身会通过多种机制（例如增加芳香化酶活性将睾酮转化为雌激素）强烈抑制 HPG 轴。因此，CPAP 虽然改善了睡眠呼吸障碍，但可能无法充分解决肥胖对 HPG 轴的强大抑制作用。这解释了为什么在同时存在显著肥胖的情况下，单独使用 CPAP 可能无法恢复睾酮水平。这一见解促使我们对假说进行精炼，强调在存在肥胖的情况下，需要采取综合治疗方法，同时解决 OSA 和体重问题，才能有效恢复 HPG 轴功能。

讨论

本文提出的假说，即许多老年男性的低睾酮是睡眠碎片化的继发性后果，对临床实践和未来研究都具有重要意义。它将“男性更年期”重新定义为并非由衰老引起的不可逆转的下降，而是一种由可治疗的潜在病理（如 BPH、OSA 和慢性疼痛状况）驱动的、潜在可逆的内分泌综合征。

除了由 BPH 和 OSA 等疾病引起的睡眠中断外，与年龄相关的睡眠结构自然变化（例如慢波睡眠减少）也可能轻微促成 HPG 轴调节的年龄相关变化。然而，假说认为，由疾病病理驱动的获得性睡眠中断是导致临床上显著的低睾酮的主要因素。这一框架提倡临床诊疗模式的转变：在考虑睾酮替代疗法（TRT）之前，对主诉有低睾酮症状或检测出低睾酮水平的老年男性，应首先评估是否存在潜在的睡眠障碍（如通过症状筛查、睡眠问卷，必要时进行多导睡眠监测）。治疗应首先针对这些根本原因（例如，优化 BPH 管理，治疗 OSA，处理夜尿）。这种“以睡眠为核心”的方法可能避免不必要的 TRT 及其相关风险，并可能通过解决根本原因来更有效地恢复内分泌平衡。它促进了泌尿科、呼吸与危重症医学科、内分泌科和初级保健之间更加一体化的多学科管理策略。

结论

总之，该假说提出，睡眠碎片化是连接常见泌尿系统和呼吸系统病理与老年男性获得性性腺功能减退发展的核心统一机制。它挑战了关于睾酮水平随年龄下降的传统观点，并倡导一种更全面、以病因为导向的患者护理方法。通过识别和治疗睡眠不佳的根本原因，临床医生不仅可以减轻夜尿等令人烦恼的症状，还可能恢复内分泌功能，潜在地改善整体生活质量和健康结局。未来的研究应侧重于测试这种综合管理策略有效性的前瞻性临床试验。