MED1 IDR去乙酰化通过招募RNA Pol II调控应激响应基因的分子机制

《Nature Chemical Biology》：MED1 IDR deacetylation controls stress responsive genes through RNA Pol II recruitment

本研究揭示了细胞应激下基因表达调控的新机制：SIRT1介导的Mediator复合物亚基MED1在其内在无序区（IDR）的去乙酰化修饰，通过增强RNA聚合酶II（Pol II）的染色质招募，调控雌激素受体阳性乳腺癌（ER+ BC）细胞的应激基因表达，促进其生存与生长，为靶向致癌转录提供了潜在治疗策略。

　　

细胞能够精细调控基因表达以应对细胞应激，这一过程对肿瘤的发生至关重要。然而，应激响应性转录的调控机制尚未被完全阐明。本研究显示，中介体（Mediator）共激活复合物的MED1亚基在其内在无序区（IDR）会发生乙酰化修饰。在应激条件下，SIRT1与超 elongation 复合物（SEC）结合，在启动子近端区域对MED1进行去乙酰化。这种去乙酰化的（或乙酰化缺陷突变体）MED1能够放大应激激活的细胞保护性基因表达，并挽救被应激抑制的生长支持性基因，这一现象在雌激素受体阳性乳腺癌（ER⁺ BC）细胞中尤为明显。从机制上讲，去乙酰化的MED1通过其IDR介导的相互作用，促进了RNA聚合酶II（Pol II）在染色质上的招募。在功能上，拥有去乙酰化MED1的ER⁺ BC细胞，无论在体外培养还是原位小鼠模型中，都表现出更快的生长速度和更强的应激抵抗能力。这些发现增进了我们对细胞应激下Pol II调控机制的理解，并可能为靶向由MED1和Mediator驱动的致癌转录提供治疗策略。