基于多模态深度学习的类风湿关节炎关节受累模式分型及其临床预后研究

《npj Digital Medicine》：Location and amount of joint involvement differentiates rheumatoid arthritis into different clinical subsets

本研究针对类风湿关节炎(RA)高度异质性导致的分类与治疗难题，通过多模态深度学习对1,387例初诊患者进行无监督聚类分析，识别出四种基于关节受累模式(JIP)的临床亚型。验证结果显示这些亚型具有显著差异的甲氨蝶呤(MTX)治疗失败率(P<0.001)和缓解率(P=0.007)，且与滑膜组织学特征相关。该数据驱动分型方法为RA精准医疗提供了新视角。

　　

类风湿关节炎一直被看作是一种临床表现多样的疾病，不同患者在症状、预后和治疗反应上存在显著差异。这种异质性使得医生在诊断和治疗时面临巨大挑战——为什么有些患者对标准治疗反应良好，而另一些却效果不佳？目前的分类标准主要服务于早期治疗决策，未能充分捕捉疾病的生物学异质性。传统上，医生会通过观察关节受累模式、血清学标志物和炎症指标来识别疾病亚型，但这类主观判断难以系统化。随着电子健康记录(EHR)的普及和人工智能技术的发展，现在有机会通过数据驱动的方法重新审视这一经典疾病。

在这项发表于《npj Digital Medicine》的研究中，国际研究团队汇集了来自荷兰莱顿大学医学中心（1,387例）、IMPROVED临床试验（307例）和意大利罗马Gemelli医院（515例）的初诊RA患者数据。研究人员开发了一套多模态自动编码器(MMAE)技术，整合了关节计数、血清学指标、 demographics和实验室检查等多维度信息，构建了患者嵌入表示。通过PhenoGraph聚类算法，他们发现了四种稳定的关节受累模式(JIP)亚型。

主要技术方法包括：多模态自动编码器(MMAE)整合异构EHR数据生成8维患者嵌入；PhenoGraph算法进行高维数据聚类；SHAP分析识别关键临床变量；Cox回归模型评估治疗结局；Krenn滑膜炎评分系统分析组织学特征。研究队列涵盖初诊治疗 naive患者，确保表型反映疾病本质特征。

四类关节受累模式亚型的特征

研究发现四种稳定亚型：JIP-foot（足部主导，年轻患者，低炎症指标）、JIP-oligo（寡关节型，血清阳性为主）、JIP-hand（手部主导，老年，血清阴性）、JIP-poly（多关节型，血清阴性，低ESR）。这些亚型在独立验证队列中保持稳定，且不受治疗医师差异影响。

临床预后验证

甲氨蝶呤(MTX)治疗失败率在各亚型间差异显著（27%、23%、16%、30%，P<0.001）。JIP-hand患者预后最佳，其MTX持续使用率是JIP-poly的两倍（HR: 0.48）。缓解率分析同样显示JIP-hand最优（55.7%），JIP-poly最差（38.5%），即使校正基线疾病活动度后差异仍存在。

ACPA状态与亚型的交互作用

在ACPA（抗环瓜氨酸肽抗体）阳性患者中，亚型间的治疗差异更加明显。JIP-hand相较于JIP-foot（HR: 0.37）和JIP-poly（HR: 0.33）的优势在ACPA阳性层中尤为突出，提示足部受累与ACPA阳性共同构成不良预后因素。

滑膜组织学差异

对194例患者的滑膜活检显示，亚型间存在显著组织学差异。JIP-poly表现为严重的衬层增生和炎症细胞浸润，JIP-hand以间质密度增加为特征，而JIP-oligo则显示轻度炎症。这些差异在校正疾病活动度后仍然存在，提示不同的病理机制。

研究结论强调，基于关节受累模式的数据驱动分型超越了传统的ACPA或年龄分层，提供了更精细的疾病异质性视角。足部受累被识别为独立的不良预后因素，其临床重要性堪比ACPA阳性。这些发现对临床实践具有重要启示：当前依赖28关节计数(DAS28)的评估体系可能低估了足部受累的预后价值，建议在临床评估中纳入更全面的关节评估。

该研究的创新之处在于首次将多模态深度学习应用于RA基线特征分析，并通过多中心验证证实了分型的临床相关性。研究开发的交互式网络工具（Rheumalyze）允许其他研究者将自己的数据映射到这一分型系统上，促进研究成果的转化应用。尽管尚未达到直接临床应用的阶段，但这些亚型为未来开展针对特定表型的精准治疗试验奠定了基础，特别是针对足部受累患者的强化治疗策略值得进一步探索。