昼夜节律紊乱通过维生素D介导增加2型糖尿病风险：一项前瞻性队列研究

《Nutrition & Diabetes》：The role of circadian rest-activity rhythm for the link between 25-hydroxyvitamin D and type 2 diabetes: a cohort study

本研究基于英国生物银行74,165名参与者7.9年随访数据，首次系统揭示客观测量的昼夜休息-活动节律（CRAR）异常与2型糖尿病（T2D）发病风险及全因死亡率的相关性，发现血清维生素D是介导该关联的关键生物标志物，为通过节律干预预防代谢疾病提供新靶点。

　　

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，2型糖尿病（T2D）已成为重大公共卫生挑战。传统研究多聚焦于饮食、运动等生活方式因素，然而近年来科学家发现，人体内在的生物钟系统——昼夜节律，可能在代谢健康中扮演着关键角色。昼夜节律紊乱，如夜班工作导致的作息异常，已被证实与糖尿病风险增加相关，但其具体作用机制尚不明确。特别是在真实世界人群中，如何客观量化昼夜节律特征，并揭示其影响糖尿病发生的生物学通路，成为当前研究的重要突破口。

为解决这一科学问题，研究团队开展了一项大规模前瞻性队列研究，创新性地利用腕戴式加速度计客观评估参与者的昼夜休息-活动节律（CRAR），系统探讨了CRAR异常与T2D发病风险及预后的关联，并深入分析了血液生物标志物在其中的中介作用。该研究成果近期发表于《Nutrition & Diabetes》期刊，为理解昼夜节律与代谢健康的关系提供了新的证据。

研究主要依托英国生物银行（UK Biobank）队列，选取74,165名基线无糖尿病的欧洲裔参与者，通过7天连续加速度监测数据，采用扩展余弦模型量化四个核心CRAR参数：振幅（活动强度）、峰值相位（活动高峰时间）、伪F值（节律稳健性）和中值（平均活动水平）。通过多变量Cox回归模型、限制性立方样条曲线及中介分析等统计方法，全面评估了CRAR与T2D风险的关联及潜在机制。

关键技术方法

研究利用英国生物银行前瞻性队列，对103,712名佩戴腕戴加速度计参与者进行7天监测，经严格质控后纳入74,165名基线无T2D的欧洲裔成人。采用扩展余弦模型处理加速度数据，提取振幅、峰值相位、伪F值和中值四个CRAR参数。T2D诊断依据英国生物银行标准算法，结合医疗记录、自我报告和HbA1c_≥6.5%等多源数据。通过多变量Cox模型调整人口学、生活方式和遗传因素（如T2D多基因风险评分），并利用线性回归和中介分析探索维生素D等生物标志物的中介作用。

主要研究结果

CRAR异常显著增加T2D发病风险

中位随访7.9年间共记录1,784例T2D事件。完全调整模型显示，与最优CRAR相比，低振幅（HR=1.55）、延迟峰值相位（HR=1.25）、低伪F值（HR=1.17）和低中值（HR=1.55）均显著增加T2D风险。限制性立方样条分析揭示振幅和中值与T2D风险呈L型非线性关联（非线性P值<0.0001）。

CRAR异常与T2D患者全因死亡率相关

在T2D患者中，低振幅（HR=1.30）和低中值（HR=1.28）与更高全因死亡率显著相关，而峰值相位和伪F值未见显著关联。非线性分析显示振幅和中值与死亡率存在显著剂量反应关系。

遗传风险与CRAR存在叠加效应

联合分析发现，高遗传风险合并最差CRAR参数者T2D风险最高（振幅HR=3.67，中值HR=3.79）。但未发现CRAR与T2D多基因风险评分或MTNR1B基因rs10830963多态性存在显著交互作用（所有交互P值>0.15），提示CRAR异常的影响独立于遗传背景。

维生素D是关键中介因子

对231种血液生物标志物的分析显示，94种与CRAR参数显著相关。维生素D表现出最强关联性（振幅β=6.23×10^-4，P=9.73×10^-44）。中介分析表明，维生素D在CRAR异常与T2D风险关联中起核心中介作用，介导比例达5.49%-10.1%。高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和载脂蛋白A也是重要中介因子。

研究结论与意义

本研究首次在大规模人群中系统证实，客观测量的CRAR异常是T2D发病和预后的独立危险因素，且这种关联主要由血清维生素D介导。机制上，CRAR异常可能通过减少户外活动降低维生素D合成，同时昼夜节律紊乱导致褪黑素节律异常，竞争性抑制维生素D与其受体结合，进而影响胰岛素分泌和炎症调控。研究创新性地将客观节律测量与多组学生物标志物相结合，揭示了昼夜节律影响代谢健康的新通路。

从临床实践角度，本研究强调优化CRAR（如改善睡眠卫生、调节光照和增加体力活动）可作为T2D预防的新策略。特别值得注意的是，CRAR改善的益处不受遗传背景影响，这为高风险人群提供了可行的干预方向。尽管研究存在CRAR测量时间点单一、人群代表性有限等局限，但其通过客观数据揭示的节律-维生素D-糖尿病轴，为未来精准预防提供了重要科学依据。

该研究通过整合多维数据，深化了对昼夜节律与代谢疾病关系的理解，为开发基于节律调节的糖尿病防治新途径奠定了坚实基础。