肠道菌群特征联合肠道脂肪酸摄取减少在肥胖抵抗小鼠中阻止高脂饮食诱导的肝脂肪变性

《Scientific Reports》：Gut microbiota composition combined with reduced intestinal fatty acid uptake prevents hepatic steatosis in obesity-resistant mice fed a high-fat diet

本研究针对高脂饮食下个体对肥胖及肝脂肪变性易感性的差异，通过对比肥胖与肥胖抵抗小鼠的肠道菌群组成、肠道形态、脂肪酸转运蛋白表达及肝脏脂代谢通路，揭示肥胖抵抗表型的关键机制。研究发现，肥胖抵抗小鼠肠道中RF39和乳酸菌丰度升高，与血清甘油三酯负相关，且小肠脂肪酸转运蛋白CD36/FATP4表达降低，减少肝脏脂质流入，从而避免肝脂肪变性。该研究为通过调控菌群-肠-肝轴干预代谢性疾病提供了新靶点。

　　

在全球肥胖流行及其相关代谢并发症日益严峻的背景下，个体对高热量饮食的反应存在显著差异：部分人群易发展为肥胖并伴随肝脂肪变性等疾病，而另一部分人群却能保持正常体重，即表现出“肥胖抵抗”特性。这种差异背后的机制尚未明确，近年研究提示肠道微生物群可能通过调控能量利用和肠-肝轴通信在其中发挥核心作用。为此，塞尔维亚贝尔格莱德大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究，探讨了肥胖抵抗表型如何通过特定的肠道菌群组成及肠道脂质吸收调控，实现对肝脂肪变性的有效防御。

研究方法概述

研究选用C57BL/6J雄性小鼠，随机分为对照组（10%脂肪饲料）和高脂饮食组（60%脂肪饲料），喂养14周后按体重增益筛选出肥胖组与肥胖抵抗组。通过检测血清生化指标、肠道与肝脏组织形态学观察、Western blot及qPCR分析关键蛋白与基因表达、16S rRNA测序结合生物信息学分析肠道菌群组成与功能预测，系统比较了两组小鼠在代谢表型、肠道结构、微生物组成及肝脂代谢通路方面的差异。

研究结果

肥胖抵抗小鼠肝质量与血甘油三酯水平降低

尽管高脂饮食下肥胖组与肥胖抵抗组热量摄入无显著差异，肥胖抵抗组小鼠体重增加幅度低，肝质量及血清甘油三酯浓度显著低于肥胖组，提示其脂质代谢调控存在优势。

肠道菌群组成在肥胖抵抗与肥胖小鼠间存在差异

肥胖抵抗小鼠肠道中RF39和乳酸菌（Lactobacillus）丰度升高，二者与血清甘油三酯水平呈负相关；相反，螺杆菌（Helicobacter）和罗氏菌（Rothia）丰度降低。α多样性指数在高脂饮食组中均升高，但β多样性分析显示两组微生物群落结构显著分离。

肥胖抵抗小鼠小肠脂肪酸转运能力下降

虽然两组高脂饮食小鼠均出现小肠绒毛长度与黏膜层增厚，但肥胖抵抗组的黏膜增生程度较轻。更重要的是，其小肠上皮细胞中脂肪酸转运蛋白CD36和FATP4表达显著低于肥胖组，提示肠道脂质吸收减少。

结肠形态在高脂饮食肥胖抵抗小鼠中未出现病理性改变

肥胖组小鼠结肠隐窝深度和黏膜下层长度增加，而肥胖抵抗组这些参数与对照组无差异，说明其结肠结构及代谢活性未受高脂饮食不利影响。

肥胖抵抗小鼠未发生肝脂肪变性得益于肝内脂质流入减少与甘油三酯代谢平衡

肝脏组织学显示仅肥胖组出现脂肪变性，且无纤维化。肥胖抵抗组肝细胞中CD36与FATP4表达低于肥胖组，减少了脂肪酸的输入；同时，DGAT1与MTTP表达维持正常，保障了甘油三酯合成与输出平衡，而脂滴包被蛋白perilipin 2表达上升，有助于脂滴稳定。

肝脏胰岛素信号与炎症状态未受高脂饮食显著影响

尽管肥胖组GLUT2与Gck表达上升，两组小鼠在胰岛素信号通路（IRS1/Akt）及炎症指标（NLRP3、Tlr4、Tnfa）方面均无显著改变，说明本研究模型中代谢异常主要集中于脂质代谢层面。

结论与意义

本研究系统阐释了肥胖抵抗表型抵御肝脂肪变性的双重机制：一是肠道形态适应性改变及脂肪酸吸收蛋白CD36/FATP4表达下调，从源头限制脂质摄入；二是特定的肠道菌群结构（如RF39和乳酸菌富集）通过调节宿主代谢，降低血甘油三酯，进一步减轻肝脏脂质负担。该发现不仅深化了对菌群-肠-肝轴在代谢健康中作用的理解，也为未来针对肥胖及相关肝病的新型微生物干预策略提供了理论依据。