皮质类固醇对老年患者大手术后早期恢复的影响：CORTERAS试验——一项双盲随机对照试验的研究方案

《European Journal of Anaesthesiology and Intensive Care》：The effect of corticosteroids on early recovery after major surgery in elderly patients: the CORTERAS trial: Study protocol for a double-blind randomised controlled trial

术后肌肉无力改善及甲基泼尼松龙疗效研究。接受大手术的60岁以上老年患者被随机分为甲基泼尼松龙组（250mg麻醉诱导时给药，心脏手术循环 началу跳动时追加）和安慰剂组，通过握力强度、炎症标志物、功能恢复等指标评估疗效。研究采用多中心、双盲随机对照设计，涵盖心脏、腹部、胸腔等多类手术，样本量674例，重点观察术后1天握力强度变化及28天生活质量、并发症等次要结局。

　　术后疲劳是手术后的一个重要并发症，尤其在老年患者中更为常见。它不仅是患者最困扰的问题之一，还被认为对术后恢复的延迟具有关键影响。老年患者往往伴有虚弱状态，这种状态以生理储备的减少为特征，而手术带来的应激反应及相关的急性炎症可能进一步加剧术后疲劳，导致获得性术后肌肉无力，从而影响功能恢复。糖皮质激素已被证明可以减轻围手术期的应激反应，因此本研究将探讨在老年患者接受大手术后，使用甲基强的松龙是否能够改善肌肉无力、术后疲劳以及恢复延迟的问题。

本研究名为CORTERAS，是一项大型单中心、平行组、双盲、随机对照试验。研究对象为60岁及以上、计划接受择期大手术的成年人。在进行体外循环心脏手术时，会在开始体外循环时再给予一次250 mg的甲基强的松龙剂量，以补偿血液稀释带来的影响。主要观察指标是术后第一天手握肌力的变化百分比，次要观察指标包括四肢肌肉力量、正常化的四肢肌肉力量、疲劳感、早期术后恢复质量、呼吸肌力量、疼痛评分、术后恶心呕吐（PONV）、生活质量以及炎症标志物等。研究的样本量为674名接受研究干预并达到主要观察终点的患者。随机化过程采用计算机生成的分块随机方法，在患者层面进行，同时根据手术类型、性别（男性或女性）、年龄（60-70岁或大于70岁）以及BMI（≤30或>30 kg/m2）进行分层。患者和结果评估者均对干预分配保持盲态，评估在术前、术后立即、住院期间（术后第1、3、5天）以及术后第28天进行。

本研究的伦理审查已获得Genk的Ziekenhuis Oost-Limburg独立伦理委员会批准，协议版本为2.0（2021年11月1日），参考编号为Z-202170。研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05220319，注册时间为2022年1月31日，第一例患者于2022年2月6日纳入研究。研究结果将在国内外学术会议上进行展示，并发表于同行评审的期刊上。

本研究的几个关键点在于其设计和统计分析计划。首先，这是一项随机双盲安慰剂对照试验的协议。其次，研究的重点是术后肌肉无力，采用手握肌力测量工具（Jamar Plus Digital）进行评估，这是一种客观且标准化的测量方法，也可以用于评估正常化的四肢肌肉力量。第三，研究评估了各种功能和临床结果，包括术后恢复质量、呼吸肌力量、认知状态等。第四，纳入多种类型的大手术（如心脏手术、胸外科手术、血管手术、腹部手术和泌尿外科手术）有助于研究结果在不同手术领域的广泛适用性。第五，研究主要关注早期术后结果，因此对围手术期糖皮质激素的长期影响尚不明确。

为了确保研究结果的稳健性和内部效度，研究将预先定义几种手术类型，这些手术类型中会进行干预。干预将被分为七个手术类别：体外循环冠状动脉旁路手术、非体外循环冠状动脉旁路手术、微创瓣膜修复或置换手术、腹腔镜结直肠手术、胸腔镜肺切除手术、开放性外周血管手术（股浅静脉搭桥手术、股深静脉搭桥手术、深静脉成形术）以及机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术。在每个手术类别中，进一步的分层将基于性别、年龄和BMI。

患者招募将在术前麻醉评估期间进行，最迟在手术前一天完成。研究背景和研究方案将向患者详细说明，所有问题都将得到解答。每位符合条件且愿意参与研究的患者将在纳入研究前签署书面知情同意书。招募将持续进行，直到达到674名接受研究干预并完成主要观察终点评估的目标，从而考虑到任何退出情况，而不改变计算的样本量。

随机化和盲法设计方面，研究采用患者层面的随机化，连续筛选且符合条件的患者将被纳入研究，并根据手术类型进行分层。随机化采用计算机生成的分块方法，按1:1比例分配至干预组或对照组（安慰剂组）。进一步的分层将基于性别、年龄和BMI。负责随机化和准备研究药物的临床研究助理本身不盲态，但不会参与患者的随访或数据管理。参与随访和数据管理的研究人员将在数据库锁定前保持盲态，患者在研究结束前也将不知道自己的治疗分配。

在伦理方面，研究将严格遵守研究方案、良好临床实践指南和适用的法律法规。本研究已获得Ziekenhuis Oost-Limburg伦理委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05220319。研究结果将在国内外学术会议上展示，并发表于同行评审的期刊上。

统计分析计划方面，研究样本量的计算基于预期的术后第一天手握肌力变化百分比。研究预期的肌肉力量下降为15%，而甲基强的松龙的使用可减少这一下降幅度的三分之一。研究预期的标准差为20%，设定双侧显著性水平为0.05，统计功效为90%，因此需要674名患者，每组各337名。研究将按手术类型进行分层，每组随机化48名患者。所有分析将采用修改后的意向治疗分析方法，确保结果的稳健性。

对于主要观察指标，即术后第一天手握肌力的变化百分比，研究将采用相同的策略，计算基于变异系数（CV）的代表性值。如果变异系数小于或等于0.1（≤10%），则计算所有三次测量的平均值；如果变异系数超过0.1（>10%），则选择两次最接近的测量值计算平均值。通过这种方法，可以减少异常值的影响，确保结果的准确性和可靠性。为了测试结果的稳健性，还将进行一次仅包括变异系数小于或等于0.1的患者敏感性分析。

对于次要观察指标，如四肢肌肉力量，研究将采用相同的变异系数计算策略。此外，还将比较正常化的四肢肌肉力量值，即患者肌肉力量与相同性别、年龄和身高组的参考值之间的百分比变化。对于疲劳指标，研究将比较每个时间点的CFQ11评分。对于术后恢复质量，研究将计算QoR-15问卷的总分，并比较每个时间点的得分。对于呼吸肌力量，研究将采用类似的变异系数计算方法，并比较正常化的呼吸肌力量值。对于一般健康状况，研究将比较EQ-VAS评分和EQ-5D指数。

对于三级安全指标，研究将分析二分类数据，如术后28天内出现的不良事件（如术后心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞、心肌损伤、心脏骤停、急性心肌梗死、全因死亡、急性缺血性中风、术后肺炎、术后呼吸衰竭、术后感染和术后肾损伤），以及术后28天内是否需要重新入院至ICU以及术后28天内的死亡率。

研究还计划进行预设的亚组分析。根据研究的七个手术类别，将分析术后第一天手握肌力的变化，比较干预组和对照组的得分。同样，将比较每个手术类别中术后第一天的CFQ11评分和QoR-15评分，以评估术后疲劳和恢复质量。研究将采用修改后的意向治疗分析方法，确保所有纳入研究的患者数据都被分析，以提高结果的稳健性。

研究的统计方法将根据数据的性质和正态性检验的结果进行选择。对于连续数据，将使用Shapiro-Wilk检验进行正态性评估。如果数据呈正态分布，将使用独立样本t检验；如果数据不呈正态分布，将使用Mann-Whitney U检验。对于两个时间点之间的比较，如果数据呈正态分布，将使用配对t检验；如果不呈正态分布，则使用Wilcoxon符号秩检验。对于二分类数据，将使用卡方检验或Fisher精确检验。

研究的统计分析将使用JMP（SAS Institute）进行，确保结果的准确性和可靠性。所有分析将设定显著性水平为0.05，以避免假阳性结果。研究的最终目的是通过评估甲基强的松龙在术后恢复中的作用，为老年患者提供更有效的术后恢复策略，同时探索其对术后肌肉无力、疲劳和恢复质量的影响。

研究的当前状态显示，第一例患者于2022年2月6日纳入，截至2025年6月12日，已有1098名患者被筛选，757名患者被纳入研究。预计招募将在2025年底完成。研究结果预计将在2026年公布，为术后恢复领域提供新的证据和方向。