传统中药中的植物化学物质：治疗急性肾损伤的有希望的药物

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：Traditional Chinese Medicine Phytochemicals: Promising Therapeutic Agents for Acute Kidney Injury

急性肾损伤（AKI）由多种因素引发，涉及炎症介质、细胞死亡（凋亡和坏死）及肠道菌群失调，传统中药通过多靶点机制展现治疗潜力，如川芎嗪抑制氧化应激，鼠李素调控Nrf2通路，槲皮素阻断病毒蛋白信号传导，而Leonurine则通过激活Nrf2减少铁依赖性脂质过氧化。当前研究需进一步验证中药复方和单一成分的疗效及作用机制。

　　急性肾损伤（AKI）是一种临床综合征，其特点是肾功能在短时间内急剧下降。作为一种全球性的公共卫生问题，AKI因其高发病率和相关死亡率而受到广泛关注。AKI的发生原因多种多样，包括肾毒性药物、败血症、缺血再灌注（I/R）损伤、大型手术以及横纹肌溶解症等，这些因素都可能导致肾实质的急性损害。AKI的发病机制复杂且多因素交织，当前的临床管理主要集中在处理根本病因、提供支持性治疗以及使用血液净化和肾脏替代疗法等干预手段。然而，由于缺乏特异性药物治疗，AKI的治疗仍面临巨大挑战，因此寻找新的治疗药物和分子靶点成为当务之急。

传统中医（TCM）在预防和治疗肾病方面已有数百年历史，近年来，从TCM草药中提取的植物化学成分在多种AKI模型中展现出良好的治疗潜力。TCM通常采用多成分、多靶点、多通路的综合治疗策略，这使得其在AKI的临床管理中具有一定的优势。然而，由于许多TCM制剂成分复杂，导致其分子机制尚未完全明确，同时在全球范围内也缺乏广泛认可。本文旨在总结近年来TCM相关干预措施在AKI中的临床效果及其潜在机制，探讨其在临床预防和治疗策略中的应用前景。

AKI的发病过程受到多种炎症介质的显著影响，尤其是由受损肾组织或激活的免疫细胞所产生的介质。细胞因子网络中的关键组成部分——白细胞介素（ILs）在AKI的发展中扮演着多种角色，包括引发炎症、促进组织修复以及对远端器官造成损伤。此外，ILs还能通过促进肾内细胞、免疫细胞和成纤维细胞之间的相互作用，缓解AKI。巨噬细胞在肾炎症和修复过程中也发挥着重要作用，其功能和表型会随着组织微环境的变化而发生转变。在特定条件下，巨噬细胞会逐渐向抗炎表型转化，这种转化有助于组织修复和重塑。

在AKI中，肾上皮细胞的丧失并不总是明显，但在严重情况下，细胞死亡则成为重要特征。细胞死亡的两种主要形式——凋亡和受控性坏死，在AKI的发病机制中起着关键作用。凋亡是一种不会引发免疫反应的程序性细胞死亡过程，可能在肾小管细胞的发育和再生过程中造成损伤。而受控性坏死则涉及细胞膜完整性的破坏，导致肾细胞在AKI后死亡。研究显示，受控性坏死的几种形式，如铁死亡、坏死性凋亡和焦亡，是急性肾小管坏死、肾小球损伤和肾纤维化的重要诱因。

越来越多的研究表明，肠道微生物群在AKI的发展中具有重要作用，进一步揭示了其与肾脏生理和病理之间的紧密联系。例如，在AKI患者中，肠道菌群的数量和组成常出现异常变化，这可能影响全身的炎症反应和免疫调节。在实验研究中，口服乳酸杆菌CERELA 431被发现可以减少由败血症诱导的AKI小鼠模型中的炎症因子生成。此外，一些来自肠杆菌科的细菌，如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，能够产生D-丙氨酸，而口服D-丙氨酸已被证实可减轻由I/R损伤引起的AKI。这些发现表明，肠道微生物及其代谢产物可能在AKI的进展和预后中发挥关键作用。

天然化合物作为潜在的抗AKI药物，近年来引起了广泛关注。其中，川芎（Ligusticum chuanxiong）中的主要生物碱——四甲基吡嗪（TMP）在多种AKI模型中表现出显著的治疗效果。TMP不仅具有镇痛作用，还能促进血管内皮细胞的增殖，并对I/R-AKI具有保护作用。此外，它还被证实能够有效预防和治疗由砷引起的AKI（A-AKI），通过降低氧化应激、抑制炎症反应、减少肾小管上皮细胞凋亡以及调节自噬等机制发挥作用。最近的研究还指出，TMP可能通过YAP1-Nrf2-p62依赖的通路，缓解A-AKI中自噬流的阻断，从而发挥治疗作用。

另一个具有潜在治疗价值的天然化合物是异鼠李素（Isorhamnetin），这是一种天然存在的黄酮醇。研究显示，异鼠李素在顺铂诱导的AKI（Cis-AKI）中表现出强大的抗炎和抗氧化活性。王等人在研究中发现，异鼠李素能够显著减轻Cis-AKI中的细胞凋亡和炎症反应。此外，通过转录组学分析肾组织，研究者发现异鼠李素可能通过增强由过氧化物酶增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）介导的脂肪酸氧化，发挥肾脏保护作用。治疗过程中，异鼠李素显著上调了PGC-1α及其下游靶点，如过氧化物酶增殖物激活受体α（PPARα）和肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），从而改善脂质清除和三磷酸腺苷（ATP）的生成。这些结果表明，异鼠李素可能通过PGC-1α依赖的机制，调节线粒体能量代谢，从而减轻Cis-AKI。

此外，阿昔洛韦（Astragalin）也被发现具有治疗AKI的潜力。张等人通过开发一种特制的光声成像探针AB-DiOH，能够可逆地响应次氯酸（ClO?）和谷胱甘肽（GSH），揭示了阿昔洛韦在Cis-AKI中的作用机制。研究发现，阿昔洛韦能够抑制内源性ClO?的过度产生，从而减轻氧化应激和细胞死亡。通过分析相关调控蛋白，研究者还发现阿昔洛韦可能通过调节铁死亡和铜死亡等受控性细胞死亡通路发挥作用。例如，在铁死亡过程中，细胞膜上的多不饱和脂肪酸会发生脂质过氧化，而人类谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在清除脂质过氧化物和保护细胞免受氧化损伤方面起着关键作用。而在铜死亡过程中，调控蛋白如铁氧还蛋白1（FDX1）、铜转运蛋白SLC31A1以及铜外排蛋白ATP7B在维持铜稳态中发挥重要作用。阿昔洛韦的给药导致FDX1和SLC31A1表达减少，同时ATP7B表达显著增加，这表明其治疗效果可能与抑制氧化应激、铁死亡和铜死亡密切相关。

槲皮素（Quercetin）作为木芙蓉（Abelmoschus manihot）中的主要活性成分，已被证实对冠状病毒疾病2019（COVID-19）具有治疗作用，并且在糖尿病小鼠模型中显示出对由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）N蛋白诱导的AKI的预防效果。研究表明，SARS-CoV-2的N蛋白能够直接结合Smad3，激活Smad3-细胞周期依赖性激酶抑制剂1A（p21）通路，并通过G1期细胞周期阻滞诱导AKI。因此，针对Smad3可能成为管理与新冠相关AKI（C-AKI）的有效策略。槲皮素似乎能够抑制N蛋白与Smad3之间的相互作用，从而阻断Smad3信号传导，防止Smad3介导的细胞死亡。在糖尿病小鼠中，尤其是老年且已患有糖尿病肾病的小鼠，N蛋白作为致病因子诱导严重的AKI，而槲皮素则通过抑制N蛋白-Smad3介导的凋亡信号通路，预防C-AKI的发生。此外，槲皮素还被发现可能具有抗SARS-CoV-2的潜力。

另外，黄酮类化合物如 Leonurine 氯化物（LH）也显示出对AKI的治疗潜力。LH是 Leonurus japonicus 中的主要活性生物碱，近年来被发现能够调控多种病理过程，包括氧化应激、炎症、纤维化、凋亡和代谢紊乱。一项最近的研究探讨了LH在顺铂诱导的AKI中的作用，特别是其对铁死亡的调节。由于Nrf2信号通路在调控氧化应激和脂质过氧化方面起着关键作用，并且已被证实对顺铂诱导的AKI具有保护作用，因此研究者预期并观察到敲除Nrf2会加重铁死亡。这种加重的铁死亡是由于铁死亡相关蛋白的表达增加以及体内铁积累所致，从而导致更严重的肾损伤。体外实验结果表明，LH能够激活Nrf2信号通路，减少铁积累、脂质过氧化和铁死亡的发生。然而，这些保护作用在Nrf2被沉默的细胞中被消除。在Cis-AKI模型中，LH显著改善了肾功能，并降低了肾损伤标志物。重要的是，LH激活了Nrf2抗氧化通路，并减轻了Cis-AKI中的形态学和生化指标变化。这些发现表明，Nrf2的激活在肾脏保护中起着关键作用，部分通过抑制脂质过氧化驱动的铁死亡实现。这进一步强调了LH在治疗Cis-AKI中的潜在应用价值。

综上所述，AKI的病因多样，其发病机制也各具特点。早期诊断和干预仍然是有效管理AKI的关键，而早期恢复对AKI患者的预后至关重要。目前，尚无针对AKI的特异性药物治疗，因此需要进一步的临床研究来验证可能的治疗方案。同时，关于TCM干预措施在AKI预防和治疗中的研究仍显不足。然而，越来越多的证据表明，TCM产品中的植物化学成分可能通过多靶点、多通路的机制发挥治疗作用，从而带来独特的治疗优势，如减少副作用和提高生存率。随着新的研究技术和方法的不断发展和应用，我们对这些植物化学成分的作用机制以及AKI的病理机制有了更深入的理解。这种理解将有助于对这些化合物的长期治疗效果进行评估，并进一步确立其在AKI预防和管理中的重要地位。