通过Mechanochemical挤出技术，利用Leuckart反应实现酰胺和胺的可持续合成

《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》：Mechanochemical Extrusion for Sustainable Synthesis of Amides and Amines via the Leuckart Reaction

溶剂-free机械化学挤出法高效合成酰胺和胺，通过Leuckart反应实现连续化。以香草醛和铵甲酸酯为例，在150°C下5分钟内达到99%选择性和高转化率，验证了该方法对多种醛和胺（如二乙醇胺、N-甲基-对苯二甲胺）的适用性。相较于传统液相法，该工艺减少溶剂使用、提高原子经济性，并具备规模化潜力。

　　在当今化学合成领域，随着对可持续性和环境友好型工艺的日益重视，一种基于机械化学的新型合成方法正逐步成为研究的热点。机械化学，作为国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）评选出的十大可能改变化学世界的前沿技术之一，为设计符合绿色化学原则的反应提供了新的思路。与传统的液相反应相比，机械化学通过机械能的输入，如球磨或挤出，不仅能够减少对溶剂的依赖，还常常能提高反应的效率和选择性，从而推动更加可持续和可扩展的合成路径。在药物和农用化学品的合成中，机械化学尤为适用于碳-氮（C–N）键的形成，尤其是对于胺和酰胺类化合物的制备。

在本研究中，科学家们开发了一种基于挤出的、无溶剂的合成方法，用于通过Leuckart反应合成酰胺和胺。这一方法标志着对这一经典反应的首次成功转化为连续的机械化学平台。Leuckart反应通常需要使用液态的甲酰胺或甲酸作为还原剂，以实现羰基化合物的还原胺化。然而，传统的液相反应通常伴随着苛刻的条件，如高温（160–185 °C）和较长的反应时间（6至25小时），同时还需要大量的反应物，这导致了较低的原子经济性和资源利用率。而本研究中所采用的挤出方法，通过无溶剂的条件和机械能的输入，显著优化了反应条件，实现了高效、快速、选择性优异的合成过程。

以香草醛（vanillin）和甲酸铵（ammonium formate）作为模型反应物，研究人员展示了如何通过机械化学方法高效地合成酰胺。在挤出过程中，反应温度被控制在100–150 °C之间，反应时间仅需5–15分钟，即可实现高达99%的产率和选择性。此外，为了合成三级胺，研究还使用了香草醛、甲酸铵以及吗啉（morpholine）作为反应物，同样取得了良好的结果。这些实验结果表明，该方法不仅适用于酰胺的合成，还能够扩展至胺的制备，尤其是三级胺的合成。

在实验设计中，研究团队使用了双螺杆挤出机，这是一种常见的机械化学反应设备。通过调节反应参数，如反应物的摩尔比例、温度和挤出机的转速，研究人员能够优化反应的效率和选择性。例如，在合成香草醛酰胺的实验中，当反应物摩尔比例（Q）增加到3时，副产物的形成显著减少，最终产物的选择性达到99%。而在合成三级胺的过程中，使用Pd/C作为催化剂能够有效促进还原反应，使得产物选择性提升至83%。这些实验结果表明，挤出方法能够实现对反应条件的精细控制，从而提高合成的效率和选择性。

此外，研究人员还探讨了该方法在不同反应物范围内的适用性。通过使用四种不同的固态醛，如邻位香草醛（ortho-vanillin）、5-甲基水杨醛（5-methylsalicylaldehyde）、4-氯苯甲醛（4-chlorobenzaldehyde）和4-溴苯甲醛（4-bromobenzaldehyde），研究证明了该方法的广泛适用性。所有反应在150 °C下进行，反应时间延长至15分钟，以确保充分的转化和选择性。同时，研究人员还测试了其他二级胺，如二乙醇胺（diethanolamine）和N-甲基-p-甲苯胺（N-methyl-p-anisidine），以进一步验证该方法的灵活性和广泛适用性。

为了评估该方法的绿色化学特性，研究人员使用了CHEM21工具包中的零能耗（Zero Pass）评估方法，分析了合成过程中的多个指标，包括选择性（S）、转化率（C）、最佳效率（OE）、产率（ε）、原子经济性（AE）和反应质量效率（RME）。结果表明，该方法在这些指标上表现优异，特别是与传统的液相反应相比，其环境影响显著降低。例如，当使用Q=1时，E因子（E）为0.50，而PMI（Process Mass Intensity）为1.50，这都远低于传统液相反应的数值，进一步证明了该方法在绿色化学方面的潜力。

在规模扩大方面，研究人员成功实现了该方法的多克重（multigram）合成。通过将反应物的量增加五倍，即从5 mmol（0.76 g）增加到25 mmol（3.8 g），同时保持反应条件不变，研究人员能够获得高选择性（90%）和完全转化的产物。此外，通过计算空间时间产率（Space-Time Yield, STY），研究人员发现该方法在反应效率方面表现优异，STY达到0.252 kg·L?1·h?1。这些结果表明，该方法不仅适用于实验室规模，还具有实际应用的潜力。

综上所述，本研究成功开发了一种基于机械化学的挤出方法，用于通过Leuckart反应合成酰胺和胺。通过无溶剂的条件和机械能的输入，该方法实现了快速、高效、可扩展的合成过程。与传统的液相反应相比，该方法不仅减少了对溶剂的需求，还显著降低了反应物的用量和副产物的生成，从而提高了资源利用率和环境友好性。此外，该方法在不同反应物范围内的适用性得到了验证，表明其具有广泛的应用前景。尽管在某些情况下，如使用一级胺时，该方法仍存在一定的局限性，但总体而言，该方法为绿色化学和可持续合成提供了新的思路和可能性。