在无溶剂条件下，使用搅拌磨机进行苯炔的生成及其与胺类的反应

《RSC Mechanochemistry》：Benzyne formations and reactions with amines under solvent-free conditions in a mixer mill

溶剂-free机械化学条件下，Kobayashi的o-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯通过四丁基铵氟水合物生成苯基，与胺类发生N-芳基化反应。研究表明反应时间、球体材质及数量、氟化试剂种类影响产率，对位供电子基促进反应，吸电子基抑制反应，非芳胺底物产率较低。

　　在现代有机化学研究中，芳香族胺（aryl amines）作为重要的结构单元，广泛存在于自然产物、药物、农用化学品、材料以及合成反应的构建模块中。因此，围绕其合成方法的研究一直是化学领域的重点之一。传统的合成方法通常依赖于金属催化剂或反应物，并且往往需要较为苛刻的反应条件，这不仅增加了反应的复杂性，也对环境友好性提出了挑战。相比之下，通过芳炔（arynes）进行的N-芳基化反应则展现出显著的优势，尤其是其无需金属催化剂、可在常温下进行的特性，使其成为一种更具可持续性的合成路径。

近年来，随着对绿色化学和可持续合成方法的关注日益增加，机械化学（mechanochemistry）作为一种新兴的反应技术，逐渐受到重视。机械化学利用机械能（如研磨、搅拌等）在固态条件下诱导化学反应，不仅减少了溶剂的使用，还降低了能耗和废物排放，为化学合成提供了更环保的替代方案。因此，研究如何在机械化学条件下实现芳炔的高效生成，并进一步应用于芳香族胺的N-芳基化反应，具有重要的科学价值和实际意义。

在这一背景下，研究团队对Kobayashi的邻位三甲基硅基苯基三氟甲磺酸（o-trimethylsilylphenyl triflate）在无溶剂机械化学条件下的反应行为进行了深入探索。通过与四丁基氟化铵水合物（TBAF·H?O）的协同作用，该化合物能够在机械力的作用下生成苯炔（benzyne）。随后，苯炔与胺类化合物发生反应，生成相应的N-芳基化产物。这一反应路径不仅避免了传统方法中对金属催化剂和复杂溶剂体系的依赖，还为实现更加环保和高效的合成方法提供了新的思路。

实验过程中，研究团队选择了一种高效的机械化学反应装置—— mixer mill（混合研磨机），并采用不锈钢（SS）反应罐与同材质的研磨球进行反应。最初的实验结果显示，使用KF和18-冠-6的组合作为氟化试剂，能够在较短的时间内生成苯炔，并与胺类反应得到目标产物。然而，进一步的实验发现，仅使用TBAF·H?O作为氟化试剂，同样可以实现高效的反应，且操作更为简便，避免了昂贵和复杂的试剂组合。这一发现为机械化学条件下的N-芳基化反应提供了新的试剂选择，进一步简化了实验流程。

在优化反应条件的过程中，研究团队对反应时间、球的大小、反应罐材质以及试剂比例进行了系统研究。结果显示，反应时间的缩短（从90分钟减少至30分钟）并未显著影响反应的完成度，而使用不同大小的研磨球（如将单个直径为10毫米的球替换为五个直径为5毫米的球）也对产物产率产生了积极影响。此外，将反应罐材质从不锈钢更换为碳化钨（WC）后，反应的产率并未明显下降，说明这种新型材料在机械化学反应中具有良好的适用性。这些实验结果表明，机械化学条件下的反应具有高度的灵活性和可调性，能够适应不同的反应需求。

进一步的实验表明，胺类化合物的电子供体性质对反应产率具有显著影响。例如，含有邻位甲氧基（p-OMe）取代基的苯胺（1a）在反应中表现出较高的产率，而含有邻位硝基（p-NO?）取代基的苯胺（1b）则对反应产生一定的抑制作用，导致产率降低。这种趋势在后续的底物范围研究中得到了验证。研究团队测试了多种不同的芳香族胺，包括含有不同取代基的化合物（如p-氟、p-三氟甲基、p-氰基等），发现其中部分底物的反应产率较高，而某些取代基的存在则显著影响反应效率。值得注意的是，含有邻位取代基的苯胺（1j–l）表现出良好的反应性，其产物产率分别为68%、70%和71%，显示出机械化学条件下对取代基容忍度较高的特性。

此外，研究团队还对非芳香族胺的反应行为进行了考察。实验结果表明，非芳香族胺（如环己胺）在机械化学条件下的反应效率较低，仅能生成少量的N-芳基化产物。例如，通过双芳基化反应生成的（环己基）二苯胺（3m）仅获得29%的产率，而苯基苯乙胺（3n）则成为无法分离的产物混合物。这可能是因为非芳香族胺的反应活性较低，或者其在反应过程中未能有效地与苯炔结合，导致产物形成效率受限。这一发现提示，在机械化学条件下，芳香族胺的N-芳基化反应可能更倾向于特定的底物结构，如具有较高电子供体能力的芳香族胺。

在反应机制方面，研究团队提出了一个与已有文献中提出的机制相一致的模型。根据这一模型，苯炔的生成是通过氟化试剂对Kobayashi的邻位三甲基硅基苯基三氟甲磺酸的活化作用实现的。随后，苯炔与胺类化合物发生亲核加成反应，生成相应的N-芳基化产物。值得注意的是，生成的副产物（如三甲基硅基氟化物、其水解产物以及TBAF的衍生物）并未对主反应产生干扰，表明反应体系具有良好的选择性和可控性。此外，苯炔的二聚或三聚反应在该条件下似乎并未发生，或者其影响非常有限，这说明机械化学条件下的反应具有较高的选择性，能够有效避免副反应的发生。

通过这一研究，团队不仅验证了机械化学条件下N-芳基化反应的可行性，还进一步优化了反应条件，提高了反应效率和产物产率。同时，研究结果也为未来在机械化学条件下开发更多高效的N-芳基化反应提供了理论依据和实验支持。这一研究方法的广泛应用，有望在药物合成、材料科学和绿色化学等领域产生深远影响，为实现更加环保和高效的化学合成路径奠定基础。

在实际应用中，机械化学条件下的N-芳基化反应具有显著的优势。首先，该方法无需使用有机溶剂，减少了对环境的污染和资源的浪费。其次，反应条件温和，能够在常温下进行，降低了反应的能耗。此外，该方法避免了对金属催化剂的依赖，减少了反应的复杂性和成本。这些优势使得机械化学条件下的N-芳基化反应成为一种更具可持续性的合成方法，符合当前化学研究的发展趋势。

为了进一步推广这一方法，研究团队对反应条件进行了系统优化，包括试剂比例、反应时间、研磨球的大小和材质等。实验结果表明，通过调整这些参数，可以显著提高反应的产率和效率。例如，在优化后的条件下，使用1.3当量的Kobayashi的邻位三甲基硅基苯基三氟甲磺酸和3.0当量的TBAF·H?O，能够得到较高的产物产率。此外，使用不同大小的研磨球（如五个直径为5毫米的球）对反应效率也有积极影响，表明机械化学条件下的反应具有高度的可调性。

在实验过程中，研究团队还发现，使用TBAF·H?O作为氟化试剂，不仅简化了反应步骤，还降低了试剂的成本。相比之下，传统方法中常用的CsF或KF/18-冠-6组合虽然能够有效生成苯炔，但其使用成本较高，且操作较为复杂。因此，TBAF·H?O作为一种更经济、更简便的氟化试剂，为机械化学条件下的N-芳基化反应提供了更优的选择。

综上所述，这项研究展示了机械化学条件下N-芳基化反应的可行性，并通过系统的实验优化，提高了反应的效率和产物产率。同时，研究结果也揭示了不同取代基对反应的影响，为未来的反应设计提供了重要的参考。此外，该方法的无溶剂特性、温和条件和对金属催化剂的依赖性较低，使其成为一种更加环保和高效的合成方法，符合当前化学研究对可持续性的追求。随着对机械化学研究的不断深入，未来有望在更多有机反应中应用这一方法，推动化学合成向更加绿色、高效的方向发展。