Parkin通过泛素化HMGB1并促进大细胞外囊泡释放激活抗肿瘤免疫的新机制

《Cancer Research》：Parkin Induces Ubiquitination and Large Extracellular Vesicle Release of HMGB1 to Activate Antitumor Immunity Available to Purchase

本研究揭示了Parkin（PRKN）通过K48连接泛素化HMGB1蛋白第146位赖氨酸，促使HMGB1装载于大细胞外囊泡（LEV）释放，进而激活干扰素信号通路、扩增具有效应/自我更新/细胞毒性特征的CD8+ T细胞亚群，最终重编程肿瘤免疫微环境。该发现为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

在这项突破性研究中，科学家们发现线粒体相关E3泛素连接酶Parkin（PRKN）能够特异性识别并泛素化警报分子高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的第146位赖氨酸残基，主要形成K48连接的多聚泛素链。通过分子模拟技术，研究人员解析出Parkin的IBR结构域（Gln326–Leu358）与HMGB1的A-box结构域（Met1–Ser42）发生广泛相互作用，在线粒体表面形成PRKN–HMGB1复合物，使K146位点精准对接泛素活性位点残基Gly76和Arg74。

有趣的是，这种泛素化并未导致HMGB1的蛋白酶体降解，而是像一把精准的"分子钥匙"，开启了HMGB1向自噬体和线粒体来源的大细胞外囊泡（LEV）的装载过程。值得注意的是，K146A突变体则无法完成这一装载，证明了该位点的关键作用。

当这些装载着泛素化HMGB1的LEV被释放到细胞外，它们如同微型的"免疫信使"，被受体细胞摄取后引发强烈的干扰素（IFN）和细胞因子风暴。这种免疫激活特别促进了CD8⁺ T细胞的多功能亚群扩增：包括具有效应功能的CD69⁺/KLRG1⁺细胞、维持长期免疫记忆的TCF1⁺/PD-1⁺自我更新亚群，以及执行杀伤功能的KLRG1⁺/颗粒酶B（GrzB⁺）阳性细胞。

在动物模型中，条件性表达Parkin成功诱导了HMGB1的释放，激活了肿瘤内的CD8⁺ T细胞，并显著抑制了同系肿瘤的生长。而通过基因沉默技术敲低HMGB1后，这种抗肿瘤效应完全消失，证实了HMGB1在这一通路中的不可或缺性。

这项研究首次揭示了Parkin–LEV–HMGB1轴通过调控干扰素信号和特化CD8⁺ T细胞亚群扩张，重新编程抗肿瘤免疫微环境的新机制，为开发基于细胞外囊泡的肿瘤免疫治疗策略提供了理论依据。