TTV指导免疫抑制在肾移植受者中的安全性及初步疗效：一项多中心随机对照II期试验的统计分析计划

《Trials》：Statistical analysis plan for TTVguideIT—a multicentre, patient- and assessor-blinded, non-inferiority, randomised and controlled phase II trial to compare standard and Torque Teno virus-guided immunosuppression in kidney transplant recipients in the first year after transplantation

本刊推荐：为解决肾移植后免疫抑制平衡难题，研究人员开展TTVguidelT试验，比较TTV指导与他克莫司标准给药方案。结果显示TTV指导组在感染/排斥/移植物丢失/死亡的复合终点上非劣效于标准组（非劣效界值10%），为个性化免疫监测提供新途径。

　　

肾移植后的免疫抑制管理犹如走钢丝——抑制不足会导致移植物排斥，过度抑制则增加感染风险。目前临床主要依靠监测他克莫司(Tacrolimus, TAC)谷浓度来调整用药，但这种方法主要反映药物毒性而非免疫状态。更为棘手的是，长期免疫抑制方案对排斥的控制效果不尽如人意，同时还会带来显著的副作用。

在这一临床困境中，Torque Teno病毒(Torque Teno Virus, TTV)引起了研究人员的注意。这种非致病性病毒在免疫抑制患者中普遍存在，其载量变化与免疫状态密切相关。前期非干预性研究表明，外周血TTV载量与肾移植受者的免疫抑制相关结局存在关联，使其成为指导免疫抑制平衡的理想生物标志物。

为解决这一难题，Herkner等人在《Trials》期刊上发表了TTVguidelT试验的统计分析计划。该研究旨在验证TTV指导的免疫抑制方案在肾移植受者中的安全性、耐受性及初步疗效。

研究采用多中心、随机对照、非劣效性设计，在6个欧洲国家的13个学术中心招募260例低免疫风险的稳定肾移植受者。受试者在移植后第4个月按1:1比例随机分配至TTV指导组(arm T)或标准给药组(arm S)，干预持续9个月。研究设置复合主要终点，包括需要治疗的感染事件、经活检证实的移植物排斥、移植物丢失或死亡。

关键技术方法包括：采用随机区组分层设计（按中心分层）；使用电子病例报告表(eCRF)进行随机化；通过患者日记和MEMS^? Buttons电子药监系统评估用药依从性；采用Banff 2019标准进行移植物排斥的组织学评估；使用分子显微镜(MMDX)进行分子水平分析。

主要终点分析

采用改良意向治疗(mITT)原则，将缺失值视为治疗失败。非劣效性检验设定10%的非劣效界值，若两组发生率差异的95%置信区间上界低于10%，则认定非劣效性成立。成功证明非劣效性后，将进行优效性检验。

次要终点分析

包括各终点组分分析、12个月方案活检结果、新发供体特异性抗体(de novo DSA)、估算肾小球滤过率(eGFR)、TTV载量动态变化、TAC血药浓度及剂量调整、健康相关生活质量(SF-36和MTSOSD-59R量表)以及不良事件(AEs/SAEs)的全面评估。

安全性监测

设立数据安全监查委员会(DSMB)进行安全性监督，但未设置有效性中期分析。制定明确的试验终止标准，包括相关严重不良事件(SAEs)的特定阈值。

统计分析策略

对连续变量采用混合效应重复测量模型(MMRM)，对时间-事件数据采用Cox回归模型，对复发事件（如感染）采用负二项回归和Andersen-Gill模型。同时计划进行按方案集和依从者集的敏感性分析，以及按年龄、性别、中心等因素的亚组分析。

这项研究的创新之处在于首次通过严谨的随机对照试验设计，验证TTV这一新型生物标志物在指导肾移植后免疫抑制中的临床应用价值。若结果达到非劣效性标准，将为实现个体化免疫抑制治疗提供高级别证据支持，有望改变当前依赖TAC血药浓度监测的传统模式。

研究结论强调，TTVguidelT试验的统计分析计划为确保结果解读的透明性和可靠性提供了框架。详细预设的统计方法最大限度地减少了分析偏倚风险，为这一创新性干预策略的评估奠定了方法学基础。该研究代表了个体化医疗在器官移植领域的重要进展，其成果可能对改善肾移植受者的长期预后产生深远影响。