通过异构选择性硫鎓重排合成空间受阻的羰基化合物

《Journal of the American Chemical Society》：Synthesis of Sterically Congested Carbonyl Compounds via an ipso-Selective Sulfonium Rearrangement

　　在有机化学领域，构建碳-碳键一直是合成化学的核心挑战之一。尽管金属催化的交叉偶联反应已经取得了显著的成功，能够高效地生成多种C–C键，但在合成某些空间位阻较大的α-芳基化羰基化合物时，仍然面临诸多困难。为了克服这一限制，研究人员提出了一种新颖的策略，即通过一种独特的**ipso**-重排反应，利用硫??中间体的电子重分布来实现目标产物的构建。这种策略不仅为合成复杂结构的α-芳基化羰基化合物提供了新的途径，而且在反应过程中能够有效规避传统金属催化的局限性，展现出更强的耐受性。

α-芳基化羰基化合物因其在生物活性中的重要性，长期以来一直是合成化学研究的重点。这些化合物通常包含芳香基团与羰基相连，并且在某些药物分子中扮演关键角色。然而，传统的合成方法往往依赖于过渡金属催化剂，而这些催化剂通常在反应过程中需要经历氧化加成和还原消除等步骤。这种机制虽然有效，但在处理空间位阻较大的底物时，金属催化剂往往会受到阻碍，导致反应效率低下甚至失败。因此，寻找一种不依赖于金属催化剂，但同样能够高效构建这类化合物的新方法，成为当前研究的热点。

近年来，自由基化学和光氧化还原催化技术的复兴为解决这一问题提供了新的思路。自由基中间体由于其开放的电子结构，通常对空间位阻的限制更为敏感。然而，自由基反应的高能量特性也带来了控制反应选择性和副反应的挑战。为此，研究者常采用单个反应物的过量使用，或者通过将反应设计为分子内过程来提高选择性。然而，这种方法往往再次引入空间位阻的问题，限制了其在复杂分子合成中的应用。

基于对硫??重排反应的深入研究，研究人员发现这类反应在构建高度空间位阻的C–C键方面具有独特的优势。过去十年中，Yorimitsu、Procter以及本研究团队和其他研究者已经展示了硫??重排反应在构建不同类型的C–C键中的潜力，尤其是在sp3杂化中心之间的连接。这种反应机制通过电子重分布，能够有效降低空间位阻对反应的影响，同时保持较高的反应效率。

在本研究中，我们提出了一种新的C–C偶联反应，通过**ipso**-类型重排反应，利用硫??中间体的形成来合成α-芳基化羰基化合物。这一过程起始于芳香基团中的氧原子作为两个反应物的锚定点，类似于天然化学连接的机制。随后，硫??中间体的形成为反应提供了较高的活性，使得重排反应能够顺利进行。这种重排反应的机制与传统的[2,3]-σ-迁移反应相似，已被广泛应用于构建C–杂原子和C–C键。然而，与金属催化的交叉偶联反应不同，这种反应过程发生在空间位阻最小的区域，从而为两个反应位点提供了更接近的环境，促进了反应的进行。

为了验证这一反应机制的可行性，研究人员对多种底物进行了测试。结果表明，即使是空间位阻较大的芳香基团，如带有两个叔丁基或异丙基的芳香基团，也能够顺利地参与反应，生成相应的α-芳基化羰基化合物。例如，当使用带有两个异丙基的芳香基团时，反应产率达到了57%，而传统的钯催化方法在相同条件下仅能获得13%的转化率。这说明新方法在处理空间位阻问题上具有显著优势。

此外，该反应还表现出良好的官能团耐受性。研究发现，即使是高度活泼的底物，如苯甲基氯化物，也能够被有效利用。同时，具有复杂结构的底物，如双环化合物和吲哚基团，同样能够顺利参与反应，生成目标产物。这进一步证明了该方法的通用性和模块化特点，能够适用于多种复杂分子的合成。

为了进一步探讨该反应的空间选择性和电子影响，研究人员对带有氢原子的芳香基团进行了测试。结果显示，即使在空间位阻较大的情况下，该反应依然能够选择性地进行**ipso**-重排，而不是发生[3,3]-σ-迁移反应。例如，当使用带有两个异丙基的芳香基团时，反应产物中**ipso**-重排的比例远高于其他重排形式，表明电子分布对反应选择性具有重要影响。

该反应的通用性还体现在对多种不同类型的底物的适应能力上。研究人员发现，即使是带有不同取代基的底物，如带有氟原子的吡啶基团或带有酯基的化合物，也能够顺利参与反应，生成相应的产物。这说明该方法不仅适用于芳香基团，还能够处理多种官能团修饰的底物，具有广泛的应用前景。

为了进一步验证该反应的立体选择性，研究人员使用了手性底物进行测试。结果显示，当使用手性底物时，反应过程中能够有效传递手性信息，生成具有高对映选择性的产物。例如，使用手性芳香基团与非手性底物反应时，能够获得86:14的对映比。这表明该反应在合成具有立体结构的复杂分子方面也具有潜力。

从反应机理的角度来看，研究人员提出了一种可能的路径。首先，电子富集的炔烃或芳香基团在酸性条件下被质子化，形成乙烯基阳离子。随后，该阳离子与硫??中间体发生反应，生成相应的产物。计算研究表明，该反应并不遵循传统的同步机制，而是通过一个中间步骤进行。这一中间步骤的形成使得反应能够有效地规避空间位阻的影响，同时保持较高的选择性。

通过进一步的计算研究，研究人员发现该反应的中间体具有较低的活化能，这使得反应能够在较温和的条件下进行。同时，计算结果还表明，该反应并不遵循传统的[3,3]-σ-迁移路径，而是通过另一种机制进行。这一发现为理解该反应的机理提供了新的视角，并且有助于进一步优化反应条件。

总之，本研究提出了一种基于酸催化的新策略，能够高效地合成α-芳基化羰基化合物，特别是在处理空间位阻较大的底物时表现出显著优势。该方法通过硫??中间体的电子重分布，实现了对传统金属催化方法的补充，并且具有良好的官能团耐受性和立体选择性。这一发现不仅拓展了有机合成的工具箱，也为合成复杂分子提供了新的思路和方法。