通过溶剂控制的Rh催化羧酰胺化反应，从β,γ-不饱和羧酸中区域选择性获取α-和β-氨基酸

《Journal of the American Chemical Society》：Regiodivergent Access to α- and β-Amino Acids via Solvent-Controlled Rh-Catalyzed Carboamidation of β,γ-Unsaturated Carboxylic Acids

非天然α-和β-氨基酸在药物化学和生物活性分子发现中至关重要。本研究报道了一种铑催化、溶剂导向的区域选择性羧酰胺化策略，利用β,γ-不饱和烯基羧酸、有机硼酸和二噁唑啉作为原料，实现了高效（平均产率60%）且无需保护基团的功能基耐受性合成。通过调节溶剂体系（HFIP与THF），可精准控制α/β比值（>20:1），并通过DFT计算揭示了溶剂影响选择性机理，为简化学术药物和生物探针开发提供新途径。

　　

非天然α-氨基酸和β-氨基酸是药物化学和生物活性分子发现中的关键构建模块。本文报道了一种由铑催化的、溶剂导向的、区域选择性不同的碳酰胺化反应，用于β,γ-不饱和烯基羧酸的可编程合成，从而生成α-氨基酸和β-氨基酸。该策略利用β,γ-不饱和烯基羧酸、有机硼酸和二噁唑酮作为易获得的底物，实现了广泛的底物范围和高效率（平均产率60%）以及优异的官能团耐受性。溶剂系统（HFIP与THF）可作为简单的切换工具，精确控制区域选择性（α:β比例可达>20:1或β:α比例可达>20:1），无需进行传统的保护基团修饰。值得注意的是，该方法能够实现N-阿卡格列汀的两步简洁合成，并快速制备多种肽模拟物，显示出其在加速药物和生物活性探针开发方面的潜力。密度泛函理论（DFT）计算揭示了HFIP和THF两种条件下速率决定步骤的能量障碍，从而解释了溶剂对选择性的调控机制。