可电离脂质的空间构象调控内体膜的破坏

《Journal of the American Chemical Society》：Spatial Conformation of Ionizable Lipids Regulates Endosomal Membrane Disruption

离子化脂质烷基链数（2-4尾）影响内体逃逸效率，三尾结构因锥形构象诱导内体磷脂倒六方相变，导致膜破坏，分子动力学和31P NMR验证此构效关系，强调尾数需精准调控而非线性增加。

　　

通过脂质纳米颗粒（LNPs）输送生物制剂的效率在很大程度上取决于可电离脂质的引入。这些脂质的微妙结构变化导致了细胞质内输送效率的显著差异。然而，除了可电离脂质中三级胺的pK_a值之外，我们对可电离脂质的空间构象与其内吞体逃逸效率之间的结构-活性关系（SARs）的理解仍然有限。在此，我们构建了一个包含18种可生物降解的可电离脂质的库，这些脂质的烷基尾部数量从两个到四个不等。我们发现，具有三个烷基尾部的可电离脂质表现出更强的内吞体破坏能力和细胞质内输送效率，相比那些具有相似pK_a值的脂质而言。分子动力学模拟和³¹P核磁共振光谱显示，这种三尾可电离脂质具有独特的圆锥形结构，当其与内吞体磷脂相互作用时，会促进倒六边相的形成并有助于内吞体膜的破坏。这些结果表明，可电离脂质中的烷基尾部数量必须精确调控，因为过度的尾部分支可能并不会线性提高内吞体破坏效果。我们的研究有助于深入理解可电离脂质的机制，强调了空间构象作为调控细胞内生物运输的关键设计参数的重要性。