桥接骨架策略实现了高度功能化的氧杂双环[3.3.1]壬烷的非对称合成，该化合物具有抗奥西美替尼（Osimertinib）的活性，可用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）

《Journal of the American Chemical Society》：Bridged-Backbone Strategy Enables Asymmetric Synthesis of Highly Functionalized Oxabicyclo[3.3.1]nonanes with Anti-Osimertinib-Resistant NSCLC Activity

Br?nsted酸催化桥接策略高效不对称合成含呋喃并苯结构的三连立体中心oxabicyclo[3.3.1]nonanes，首次实现myrtucyclitone C和J的不对称合成，并发现抑制SCD1诱导 ferroptosis的抗肺癌活性化合物。

　　

由于环张力和多个立体中心的存在，高度官能化的氧杂[3.3.1]桥接 bicyclic 结构的合成仍然具有挑战性。在此，我们报道了一种由 Br?nsted 酸催化的桥接骨架合成策略，该策略能够高效且不对称地合成含有呋喃chromene 基团和三个连续立体中心的 oxabicyclo[3.3.1]nonane 类化合物。该方法具有优异的对映选择性、良好的区域选择性、广泛的底物范围、极温和的反应条件以及可扩展性。值得注意的是，它首次实现了桥接多环天然产物 myrtucyclitone C 和 myrtucommulone J 的不对称合成，同时还实现了 myrtucommuacetalone 的非对映选择性不对称合成。基于量子力学计算获得的机理洞察解释了所观察到的选择性现象。此外，这一策略还发现了一种化合物，该化合物对奥西美替尼（osimertinib）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）具有显著的 体外 和 体内 活性。该化合物通过抑制 stearoyl-CoA 脱饱和酶 1 (SCD1) 并随后诱导铁死亡（ferroptosis）来发挥作用，为开发基于 oxabicyclo[3.3.1]nonane 的治疗药物以克服奥西美替尼耐药性提供了有希望的途径。