针对癌细胞的线粒体递送有机砷化合物用于免疫治疗

《Journal of the American Chemical Society》：Pretargeted Mitochondrial Delivery of Organoarsenicals for Cancer Immunotherapy

线粒体靶向前递送策略通过P-TCO-TPP探针实现有机砷在肿瘤细胞线粒体的高效富集，显著抑制 thioredoxin reductase并诱导免疫性细胞死亡，在 cervical HeLa和breast 4T1模型中兼具高疗效和低毒性，与抗PD-L1免疫治疗联用可完全消退肿瘤并抑制转移。

　　

有机砷化合物对线粒体的靶向作用在癌症治疗中显示出潜力，但目前的递送方法面临诸多挑战，如肿瘤选择性差和全身毒性问题，这导致剂量限制性的副作用以及治疗效果降低。在这项研究中，我们提出了一种亚细胞预靶向递送策略，旨在选择性地、高效地将有机砷治疗药物积累到肿瘤细胞的线粒体内。该策略利用了P-TCO-TPP这种小分子探针，它含有一个被磷酸基团包裹的近红外罗丹明荧光团、反式环辛烯（TCO）和三苯基膦（TPP）基团。这种探针能够在碱性磷酸酶（ALP）的催化下发生脱磷酸化反应，从而实现线粒体靶向纳米颗粒的原位自组装。这些定位于线粒体内的纳米颗粒随后通过生物正交的逆电子需求Diels–Alder（IEDDA）反应快速捕获四嗪-砷 conjugates（Tz-As），使线粒体内的砷积累量增加5倍以上。这进而导致线粒体蛋白标记、硫氧还蛋白还原酶抑制、严重的线粒体功能障碍以及肿瘤细胞的免疫性死亡。值得注意的是，该策略在皮下注射的HeLa细胞模型和原位乳腺4T1肿瘤模型中均表现出强烈的抗肿瘤效果，并且毒性极低。此外，将该策略与抗PD-L1免疫疗法结合使用后，40%的小鼠体内的4T1肿瘤完全消退，生存期延长，并几乎防止了肺转移。这种亚细胞预靶向策略为精准的线粒体药物递送提供了一个强大的平台，提升了多种细胞毒性药物在癌症免疫治疗中的治疗效果。