利用计算辅助方法设计可电离的胆固醇脂质，用于制备脂质纳米颗粒，以调控肝脏中mRNA的积累

《Journal of the American Chemical Society》：Computationally Aided Design of Ionizable Cholesteryl Lipids for Lipid Nanoparticles to Modulate Hepatic mRNA Accumulation

mRNA疗法依赖脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，但现有四成分LNP因ApoE/LDLR介导的肝细胞摄取导致肝外递送受限。本研究通过计算辅助设计，将胆固醇与离子化胆固醇整合为单一成分iChol，结合磷脂和PEG化脂质形成三成分LNP（Tc-LNPs），显著降低ApoE吸附和肝细胞摄取，使脾脏富集度提高，为开发非肝脏靶向LNP提供了新策略。

　　

mRNA疗法正成为一种革命性的治疗方式，为多种疾病的治疗和预防提供了多功能平台。基于非病毒纳米颗粒的递送系统，尤其是脂质纳米颗粒（LNPs），对其成功临床应用至关重要。然而，目前FDA批准的四种成分脂质纳米颗粒（LNP）制剂在全身给药后主要通过载脂蛋白E/低密度脂蛋白受体（ApoE/LDLR）介导的肝细胞摄取而积聚在肝脏中，这显著限制了其在肝脏外的递送能力，从而限制了其更广泛的治疗应用。在此，我们提出了一种计算辅助设计方法，用于识别和优化具有肝脏外递送特性的可电离胆固醇（iChol）脂质，并据此开发了一种三组分LNP系统。利用DiffDock-L辅助设计，我们将LNPs的两个关键成分——胆固醇和可电离脂质——合理地整合到一个化学实体中，开发出一种新型的可电离胆固醇（iChol）脂质，这种脂质与ApoE的相互作用减弱。这些iChol脂质与磷脂和PEG化脂质一起可以自组装成稳定的三组分脂质纳米颗粒（Tc-LNPs）。与传统四组分LNP相比，Tc-LNPs的ApoE吸附量降低。重要的是，Tc-LNPs通过调节肝细胞中的ApoE/LDLR介导的内吞作用减少了在肝脏中的积聚，并且与市售LNP相比，在脾脏中的富集效果更好。此外，这种方法也适用于其他可电离脂质，包括市售的ALC-0315脂质，为加速肝脏外递送LNP的开发开辟了新途径，有可能扩展基于mRNA的治疗应用。