可裂解的疏水锚定剂可优化寡核苷酸的免疫调节作用

《Journal of the American Chemical Society》：Cleavable Hydrophobic Anchors Optimize Immunomodulatory Effects of Oligonucleotides

寡核苷酸（ODNs）通过磷硫代酯-磷酸二酯混合骨架（POPS）修饰和脂质体递送系统提升细胞摄取与免疫调节疗效，可裂解连接平衡生物利用度与功能活性。

　　

寡核苷酸（ODNs）在多种生物医学应用中都非常有用，包括诊断和治疗领域，但它们容易受到核酸酶的降解，并且细胞摄取效率较低。为了提高ODNs的稳定性和生物利用度，人们采用了磷酸硫酯（PS）骨架修饰以及疏水基团偶联等策略。然而，ODNs在细胞内的传递效率提升并不总是与治疗效果的增强相吻合，尤其是在免疫调节方面。在此，我们提出了一种理论来解释这一现象，并据此提出了一种新策略：在功能性ODNs与疏水基团之间引入可断裂的连接结构，以同时提高其细胞摄取效率和功能表现。具体来说，我们合成了具有磷酸二酯（PO）-磷酸硫酯（PS）混合骨架的脂质修饰ODNs（POPS-ODNs）。研究表明，与完全经过PS修饰的ODNs相比，POPS-ODNs在细胞摄取和功能效果上都有显著提升。将POPS-ODNs纳入脂质体球形核酸（SNA）结构中后，其细胞摄取效率和免疫调节效果进一步提升。我们的发现强调了在改良ODNs设计中平衡细胞摄取效率与保持治疗效果之间的关键性因素，为优化其在生物医学研究和治疗开发中的应用提供了重要启示。