结核病药物发现中的“跳板策略”：原理、应用与案例研究

《Journal of Medicinal Chemistry》：Scaffold Hopping in Tuberculosis Drug Discovery: Principles, Applications, and Case Studies

结核病（TB）药物开发面临耐药性问题，骨架跳跃（scaffold hopping）作为关键策略被广泛应用。本文系统分析了1°至4°骨架跳跃在TB药物研发中的案例，如Q203经1°跳跃生成TB47，克服毒性并增强疗效；BTZs类通过2°跳跃优化代谢稳定性和活性；DPLG-2等肽类通过3°跳跃实现高选择性抑制Mtb 20S蛋白酶体；而4°跳跃如TCA1衍生化虽面临稳定性挑战，仍为创新药提供可能。研究强调计算工具（如分子对接、虚拟筛选）在指导高阶跳跃中的核心作用，同时指出代谢稳定性和毒性仍是主要瓶颈。

　　在当今全球公共卫生领域，结核病（Tuberculosis, TB）仍然是一个严峻的挑战。随着多药耐药结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）菌株的不断出现，这一疾病对人类健康和经济发展的威胁持续增加。结核病主要由结核分枝杆菌引起，它是一种全球范围内广泛传播的细菌性传染病，特别是在撒哈拉以南非洲和东南亚地区，结核病的流行趋势尤为显著。根据世界卫生组织（WHO）2024年的报告，2023年全球新发结核病例约为1080万例，导致约125万例结核病相关死亡。更为严重的是，2023年数据显示，约有40万患者感染了耐药性结核病，这进一步凸显了开发新型抗结核药物的紧迫性。尽管WHO在2015年提出了“终结结核病战略”，旨在减少新发病例80%和死亡人数90%，但该目标因新冠疫情的影响而有所延迟。然而，随着药物耐受性的增加，传统的抗结核治疗方案面临越来越多的挑战，尤其是在耐药性菌株的治疗上。

面对这些挑战，药物研发领域正在探索多种创新策略，其中，分子骨架跳跃（scaffold hopping）作为一种药物化学方法，逐渐成为开发新型抗结核药物的重要工具。分子骨架跳跃的核心在于对已知活性化合物的分子骨架进行改造，从而生成全新的化学类型，同时保留或提升其生物活性和优化其药理特性，如溶解性、毒性以及靶点选择性。这一策略不仅有助于克服现有药物的局限性，还为未来的抗结核治疗提供了新的可能性。通过结合药物化学家的经验和直觉，以及计算机辅助药物设计（in silico）技术，分子骨架跳跃在推动抗结核药物发现方面展现出巨大的潜力。

分子骨架跳跃的应用可以分为不同层次的结构改造，从简单的异环替换（1° scaffold hopping）到更为复杂的分子骨架重新设计（4° scaffold hopping）。每一层次的分子骨架跳跃都有其独特的机制和目标，同时也在不同的药物发现阶段发挥重要作用。例如，1°骨架跳跃通常涉及对已知药物的分子骨架进行细微的调整，以改善其药理特性，同时保留其核心的生物活性。这种策略在优化已知临床候选药物方面表现出色，如Q203和TBA-7371，它们通过骨架跳跃产生了具有改进活性和更好安全性的新型化合物。然而，尽管1°骨架跳跃在药物发现中应用广泛，其结构变化往往不够显著，导致知识产权（IP）收益有限，且有时在体内效果并不理想。

相比之下，2°骨架跳跃涉及对分子骨架进行更为显著的改变，例如环合或环裂。这种策略通常能够显著改变分子的构象，从而影响其与靶点的相互作用。例如，通过对Q203进行环合，研究人员开发出了OTB-658，该化合物在改善选择性和减少副作用方面表现出色。然而，由于缺乏结构生物学数据，预测这些结构变化对靶点结合的影响存在一定的挑战。此外，某些环裂策略可能导致活性下降，如将BTZs类药物转化为3,5-二硝基苯甲酰类化合物，尽管这些化合物在体内具有更好的药代动力学特性，但其活性可能不如原始药物。

3°骨架跳跃则主要针对多肽药物的主链结构进行修改，以提高其药物特性。这一策略的目标是改善多肽药物的药代动力学特性，如代谢稳定性、膜渗透性和选择性。例如，通过骨架跳跃优化的DPLG-2，该化合物对结核分枝杆菌的20S蛋白酶体表现出高选择性，同时在体外和体内均展现出良好的活性。然而，尽管这些优化在某些模型中表现出色，但在实际结核分枝杆菌中的效果仍需进一步验证。此外，多肽药物的高分子量和低膜渗透性仍然是其在临床应用中的主要障碍。

4°骨架跳跃则是对分子骨架进行最彻底的改造，通常生成全新的化学实体。由于这种策略涉及显著的结构变化，其成功率较低，因此在文献中报道较少。然而，4°骨架跳跃在克服现有药物的耐药性问题方面具有潜在价值，因为它可以生成与原始药物结构完全不同的化合物，从而避免耐药性的发展。尽管如此，由于缺乏实验验证，许多通过计算机辅助设计的4°骨架跳跃化合物仍然面临预测不准确和体内活性不足的问题。

在药物发现过程中，分子骨架跳跃不仅能够帮助设计新的药物候选分子，还能够通过优化现有药物的结构，提高其药理特性。例如，针对能量代谢、细胞壁合成、蛋白酶体功能和呼吸过程等关键结核分枝杆菌路径的药物开发，分子骨架跳跃提供了多种解决方案。通过改变分子骨架，研究人员可以调整药物的物理化学性质，如溶解度、生物利用度和代谢稳定性，从而提高其临床应用的可行性。

此外，分子骨架跳跃在药物发现中的应用也受到多种因素的影响，包括结构生物学数据的可用性、计算机辅助设计工具的开发以及药物化学家的经验。随着计算技术的进步，如虚拟筛选（VS）和分子对接（molecular docking）等方法的应用，分子骨架跳跃的策略变得更加系统化和高效化。这些工具能够帮助研究人员更有效地探索化学空间，预测分子与靶点的相互作用，并指导药物的优化。

总之，分子骨架跳跃作为一种创新的药物发现策略，在应对结核病耐药性问题和提升现有药物的药理特性方面展现出巨大潜力。通过结合药物化学家的直觉和计算机辅助设计，分子骨架跳跃能够生成具有改进活性和更好安全性的新型药物候选分子。尽管这一策略在不同层次的结构改造中存在一定的挑战，如体内活性不足和预测准确性，但随着技术的不断进步，这些障碍有望被克服，从而推动抗结核药物的开发和临床应用。未来，分子骨架跳跃的进一步发展和应用，将有助于实现WHO的“终结结核病战略”，并为全球结核病治疗带来新的希望。