高效且具有选择性的BCL6配体导向降解剂（LDD）BCL6-760的发现

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Potent and Selective BCL6 Ligand-Directed Degrader (LDD), BCL6-760

BCL6-760是一种新型强效选择性BCL6配体定向降解剂，其结构包含短氨基哌啶连接基团和吲哚啉基 cereblon 结合基团（CBM）。体外ADME评估显示其具有良好被动渗透性、溶解度和微粒体稳定性，机制研究证实其通过CRBN介导降解BCL6，蛋白质组学验证了降解谱的清洁性和选择性。口服小鼠药代动力学显示其具有穿透性和持续抗肿瘤活性，60 mg/kg BID给药可降低BCL6超过90%，并减少64%肿瘤体积。

　　

本文描述了一种高效且具有选择性的BCL6配体导向降解剂（LDD）——BCL6-760（45）的发现。通过结构-活性关系研究，发现最有效的BCL6降解剂是那些含有短氨基哌啶连接基团并与基于吲唑的cereblon（CRBN）结合结构（CBM）相结合的化合物。体外ADME分析表明，BCL6-760因具有良好的被动通透性、溶解性和微粒体稳定性，是用于体内实验的理想候选分子。机制研究证实BCL6的降解过程由CRBN介导，蛋白质组学分析显示其降解作用具有高度选择性和清洁性。BCL6-760在小鼠体内表现出良好的药代动力学特性，并能产生持续的抗肿瘤效果。在60 mg/kg、每日两次的剂量下，BCL6-760可使BCL6蛋白水平降低超过90%，并在OCI-LY-1小鼠异种移植模型中使肿瘤体积总体减少64%。