针对LsrK的吲哚衍生物的设计、合成及生物学评价：作为AI-2群体感应抑制剂的应用

《Journal of Medicinal Chemistry》：Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indole Derivatives Targeting LsrK as AI-2 Quorum Sensing Inhibitors

本研究设计合成了一系列新型吲哚衍生物LsrK抑制剂，发现A19、A40、A49能通过抑制AI-2 Quinn感受显著减少生物膜形成及细菌运动，且与抗生素协同增效，无显著溶血和细胞毒性，其中A40口服药代性质优良，为抗多重耐药性提供了新方向。

　　

一系列针对LsrK的新颖吲哚衍生物被设计、合成，并在体外和体内进行了评估，这些衍生物作为AI-2群体感应（QS）抑制剂用于对抗抗菌素耐药性（AMR）。3-氰基吲哚衍生物A19的活性优于所有已报道的LsrK抑制剂，其IC₅₀值为340 nM，K_D值为485 nM。深入的生物学研究表明，强效化合物A19、A40和A49通过抑制AI-2群体感应机制来抑制生物膜的形成和细菌的运动性，并改变生物膜的形态，而非通过直接的抗菌作用。令人惊讶的是，这些化合物与抗生素联合使用时对已形成的生物膜具有协同清除效果，且没有明显的体外溶血作用或细胞毒性。此外，表现最佳的化合物A40具有良好的口服药代动力学特性。总之，本研究表明A40是一个有前景的候选化合物，其新颖的骨架结构为进一步开发针对AMR的LsrK抑制剂提供了可能。