膦催化的烯丙酸酯和烯酮[3 + 2]环化反应中取代基调控的区域选择性的起源：向Curtin–Hammett控制理论的动态转变

《The Journal of Organic Chemistry》：Origin of Substituent-Modulated Regioselectivity in Phosphine-Catalyzed [3 + 2] Cyclization of Allenoates and Enones: A Kinetic Shift toward Curtin–Hammett Control

研究磷鎓催化下[3+2]环化反应的区域选择性及立体选择性，通过DFT计算和动力学模拟发现，电子效应和立体效应通过Z/E-中间体异构化影响产物分布。α/γ选择性由扭曲-相互作用模型分析，Curtin-Hammett控制机制在特定取代基条件下主导反应路径，CH···O非共价相互作用和分子轨道重叠起关键作用。

　　磷化氢催化的[3 + 2]环加成反应在构建五元碳环结构方面展现出高效性和区域选择性，这种选择性依赖于反应底物中的取代基。为了深入理解取代基对反应路径的影响，研究人员对未取代和取代的烯炔酸（2/8）与芳基亚烯酮（e-iii）之间的反应进行了密度泛函理论（DFT）计算和动力学建模。磷化氢（PPh?）对烯炔酸的亲核攻击生成了可互变的Z型、E型和扭曲加合物，其中前两者参与区域选择性的[3 + 2]环加成。对于未取代的烯炔酸（2），主要产物是γ-区域异构体，通过E型加合物形成，动力学建模预测α:γ比例为1:99，与实验观测的10:90选择性一致。相反，对于取代的烯炔酸（8），主要产物是α-区域异构体，通过Z型加合物形成，计算得到的α:γ比例为99:1，与实验结果的>95:5一致。这种区域选择性的变化归因于电子效应和立体效应之间的相互作用。二级轨道相互作用有利于γ-路径，而取代基引起的立体阻碍则提升了环加成的活化能，从而将动力学机制推向Curtin–Hammett控制，并调节区域选择性。这些发现强调了加合物动力学在磷化氢催化中的关键作用，并阐明了Curtin–Hammett控制在决定产物选择性中的条件。

磷化氢催化在现代合成化学中已成为一种强大的策略，提供了独特的反应模式，使得在温和条件下构建复杂的分子结构成为可能。由于其亲核特性，磷化氢催化剂通常与电子缺电子的底物，如烯炔酸和电子贫乏的烯烃，反应生成反应性的偶极子加合物。这些中间体能够参与多种环化反应，从而高效且选择性地形成碳环和杂环结构。磷化氢催化的[3 + 2]和[4 + 2]环加成反应在构建五元和六元环骨架以及双环化合物方面特别有价值。Lu的[3 + 2]环加成提供了一种高效的方法，通过烯炔酸与电子缺电子的烯烃偶联生成环戊烯衍生物。该方法还成功扩展到使用具有外双键的环状烯酮作为底物，合成螺环结构。例如，当使用2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（一种未取代的烯酮）作为底物时，主要产物为α-区域异构体，α:γ比例为84:16。引入芳香基团在烯酮的β位时，选择性略有降低，比例变为78:22。这种区域选择性与Lu原始研究中的结果一致。Fu小组后来观察到，当使用β取代的烯酮如查尔酮时，通过磷化氢催化的不对称[3 + 2]环加成，倾向于生成γ-区域异构体。特别是使用烯酮e-i时，获得了97%产率的单一γ-区域异构体。类似的选择性也通过Marinetti小组开发的基于铁茂烯的催化剂实现。此外，β取代基的影响在烯炔基甲基酮与2-甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮（e-ii）的[3 + 2]环加成中也有所体现，当烯酮引入β取代基后，α:γ比例从70:30反转为2:98。在没有β取代基的情况下，外双键烯酮倾向于生成α-区域异构体，α:γ比例在54:46至70:30之间变化。这些观察表明，β取代基的存在增强了区域选择性向γ-产物方向倾斜。

磷化氢催化的[3 + 2]环加成反应的机制已通过动力学实验和计算研究得到探讨。在实验中，发现初始的磷化氢加成是速率决定步骤。在反应过程中，加合物可能以Z型或E型存在，并能够互变。这种Z型与E型的异构性被用于解释产物形成的不同路径，如二氧烷基和6-取代的2-吡喃酮。加合物中的负电部分通常被形式上表示为烯醇盐，而另一种共振结构则包含一个负电荷在α或γ位的烯基阴离子（即1,3-偶极子）。[3 + 2]环化反应通过两步过程进行，首先是Michael加成，随后是环闭合。在Michael加成步骤中，加合物可以选择性地通过其α或γ碳攻击一个活化的烯烃。随后的环闭合生成五元磷叶立德。DFT计算显示，Michael加成是区域决定步骤。为了再生催化剂，叶立德经历[1,2]质子转移，这一过程可能通过少量水辅助的分子间机制进行。最后，催化剂的释放生成环戊烯产物作为α和γ区域异构体。

在研究区域选择性的Michael加成步骤时，加合物的Z型和E型是主要的反应路径。这两个加合物之间的互变程度预期会影响后续反应的有利性。根据Curtin–Hammett原理，当起始构型互变迅速时，产物选择性由竞争路径的活化能差异决定。通过计算和实验，研究者发现，如果构型互变缓慢，则无法在反应前建立平衡，产物分布由起始构型的相对比例决定。因此，为了更准确地评估区域化学结果，需要仔细评估加合物互变和后续Michael加成步骤的相对速率。

研究者发现，尽管该反应的机制已被广泛研究，但取代基控制的区域选择性的起源仍然不清楚。此外，Z型和E型加合物的异构性在涉及其他底物如烯酮的反应中仍需进一步探索。因此，在[3 + 2]环加成反应的催化机制中，应考虑Z型和E型加合物的路径。一旦考虑了Z型和E型的异构性，加合物互变与环加成的相对有利性将影响产物选择性。为了澄清这些关键点，研究者对两种反应进行了理论计算和动力学建模。动力学建模特别有利，因为它同时考虑了速率常数和浓度效应，有助于更清晰地识别主导反应路径。甲基烯炔酸被选为底物，与芳基亚烯酮e-iii反应。先前的研究主要使用PMe?作为模型催化剂，但研究者初步计算发现，使用PMe?限制了其他异构加合物的路径探索。为了更贴近实验条件，研究者重新评估了初始加成过程，使用PPh?进行计算。在区域选择性的Michael加成步骤中，来自Z型和E型加合物的α和γ加成模式被研究。为了分析这些区域异构的过渡态（TS），应用了扭曲/相互作用激活应变模型。随后，基于DFT计算的能垒，进行了动力学模拟以估算α与γ区域异构体的产物比例，并将其与实验观察进行比较。相同的程序被应用于图3b所示的环化反应，以研究取代基效应。与未取代的烯炔酸不同，γ取代的烯炔酸可以形成更多种加合物异构体，并对其可能的反应路径进行了系统分析。此外，导致区域选择性反转和产物的trans立体化学的因素也被识别。最后，研究者提出了加合物互变与Michael加成之间动力学相互作用的全面图景，阐明了Curtin–Hammett原理适用的条件。

在区域选择性Michael加成步骤中，研究者发现，Z型和E型加合物之间的互变路径对产物选择性有显著影响。通过计算，发现形成Z型和E型加合物的活化能分别为24.6和26.0 kcal mol?1，而形成扭曲加合物的活化能最低，仅为23.4 kcal mol?1。因此，Z型和E型加合物的形成路径被优先考虑。电荷分布和非共价相互作用在加合物的形成中起着关键作用。Z型和E型加合物的稳定性顺序为Z型> E型>扭曲型，其中Z型最为稳定，而扭曲型最不稳定。电子定位函数分析显示，加合物中C1、Cα、Cβ和Cγ的键合模式类似于二烯系统。扭曲加合物的不稳定性被认为源于C1=Cα和Cβ=Cγ双键之间的弱共振稳定作用。相比之下，Z型和E型加合物的双键近似共平面，增强了其稳定性。Z型和E型加合物之间的稳定性差异（ΔΔG：1.8 kcal mol?1）归因于前者中P···O相互作用的稳定效应。值得注意的是，三个加合物异构体可以通过内部旋转在苯环和烯醇盐部分之间互变，其活化能显著低于扭曲加合物的活化能。因此，Z型和E型加合物可以通过从扭曲加合物的构型互变获得，绕过更高的能量过渡态。在图5b中，通过Z型和E型加合物生成的活化能路径被高亮显示，表明Z型和E型加合物的形成是更优的路径。

在Michael加成步骤中，研究者发现，四个区域异构的过渡态（TS）与Z型和E型加合物反应。计算显示，四个TS的活化能顺序为ts4-Eg < ts4-Ea ? ts4-Zg ? ts4-Za。其中，ts4-Eg的活化能最低，为23.4 kcal mol?1，而ts4-Ea为24.6 kcal mol?1。在分析这些TS时，发现ts4-Eg的活化能由较小的HOMO–LUMO能量差和较大的轨道重叠所补偿。通过研究前线分子轨道（FMO）的HOMO–LUMO能量差和轨道重叠，发现Z型加合物的HOMO能量比E型加合物低，因此，涉及Z型加合物的反应受益于更小的能量差。此外，ts4-Eg的轨道重叠比其他TS更显著，进一步增强了其稳定性。非共价的CH···O相互作用在ts4-Eg中也起着稳定作用。在ts4-Eg中，发现两个CH···O相互作用：一个在O5原子和催化剂的苯基之间，另一个在O2原子和β-苯基之间。这些非共价相互作用可能为产物提供额外的稳定。

在环化反应中，γ型Michael加成生成烯醇盐，随后的环闭合具有面选择性。如果在烯醇盐中间体中Cα–Cβ键的旋转是可行的，那么[3 + 2]环加成可能在烯烃的相反面发生，形成反式环加成。然而，反式模式的活化能比顺式模式高8.3 kcal mol?1。这种能量惩罚源于酯基与氧吲哚羰基氧之间的静电排斥，如图S13所示的静电势表面所示。此外，在顺式TS中观察到CH···O5相互作用，而在反式模式中则缺失。这些因素的综合作用使顺式加成更具优势。生成叶立德的反应是放能的，因此[3 + 2]环化反应在实践中是不可逆的。叶立德随后经历质子转移和催化剂释放，完成催化循环。最终的环状产物比叶立德稳定24.1 kcal mol?1，整体反应是高度放能的，活化能为32.3 kcal mol?1。速率决定步骤是磷化氢催化剂对烯炔酸的攻击，这与实验观察一致。

通过动力学建模，研究者发现，反应的区域选择性由ts4-Eg的活化能决定。在未取代的烯炔酸反应中，计算的α:γ比例为1:99，与实验观测的10:90一致。动力学建模验证了反应主要通过ts4-Eg进行，该路径的活化能为23.4 kcal mol?1。研究者还指出，忽略来自E型加合物的环化路径会导致区域选择性的错误预测。如果反应仅通过Z型加合物进行，ts4-Za和ts4-Zg之间的能量差仅为0.2 kcal mol?1，这将导致α:γ比例为42:58，显示出较差的选择性，与实验结果明显不符。因此，包括来自E型加合物的路径对于解释实验观察的区域选择性至关重要。

在烯酮的取代效应方面，研究者发现，当烯酮缺乏β位的苯基时，α-区域异构体为主要产物。为了研究取代基效应，使用模型底物e-iv（缺乏β-苯基）与Z型和E型加合物反应。四个Michael加成模式的活化能（ts4-Za′、ts4-Zg′、ts4-Ea′和ts4-Eg′）在没有β取代基的情况下降低，分别为14.5、15.9、13.8和13.6 kcal mol?1。这种能量降低表明，去除β-苯基增强了烯酮的反应性。由于e-iv的LUMO能量（?0.41 eV）高于e-iii（?0.61 eV），这种增强的反应性并非由轨道相互作用引起，而是由于Michael加成过程中的立体阻碍减少。在来自Z型和E型加合物的路径中，Z型加合物的活化能较高，因此在没有β取代基的情况下，Z型加合物的路径仍为主导。然而，由于所有四条Michael加成路径的活化能低于加合物互变的活化能，系统预计在非Curtin–Hammett控制下运行。为了验证这一情况，使用图5b所示的反应网络进行动力学建模，其中四个Michael加成路径的活化能被替换为e-iv计算的值。模拟结果表明，产物分布为90:8:1:1，其中α-区域异构体由ts4-Za和ts4-Ea形成，而γ-区域异构体由ts4-Zg和ts4-Eg形成。计算的α:γ比例为1:99，与实验观测的10:90相一致。研究者还指出，通过Z型加合物的环化反应在非Curtin–Hammett控制下占据主导地位。

在研究γ取代的烯炔酸反应时，研究者发现，当γ位引入苯基时，区域选择性发生了反转。与未取代的烯炔酸不同，γ取代的烯炔酸生成了更多种加合物异构体。为了探索这些异构路径，选择了γ-苯基烯炔酸8与PPh?反应。由于8是轴向手性的，选择了其(R)-构型作为计算研究的代表结构。在反应过程中，加合物的Z型和E型可能因γ取代基的旋转方向而分为cis和trans两种类型。这些两种加合物类型的形成与γ取代基相对于催化剂部分的旋转方向有关。Z型和E型加合物之间的互变对后续的区域选择性有重要影响。通过计算，发现Z型加合物的活化能比E型加合物低，因此Z型加合物在反应中更易形成。研究者还指出，当γ取代基的旋转方向为trans时，形成的加合物结构更稳定，而cis构型则因立体阻碍而更不稳定。因此，在反应中，trans构型的加合物成为主要中间体。

在区域选择性的Michael加成步骤中，研究者发现，γ取代的烯炔酸的加合物在反应中形成了不同的区域异构路径。通过计算，发现来自Z型和E型加合物的四个区域异构TS（ts4-Za、ts4-Zg、ts4-Ea和ts4-Eg）的活化能分别为20.1、22.8、25.3和27.9 kcal mol?1。由于E型加合物的活化能较高，其路径在动力学上被抑制，因此，Z型加合物的路径成为更优的选择。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。这种能量差异表明，Z型加合物的路径在反应中占据主导地位。研究者还指出，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。

在研究烯酮的β取代基效应时，研究者发现，当烯酮缺乏β位的苯基时，α-区域异构体为主要产物。通过计算，发现β取代基的引入会显著提高Michael加成路径的活化能。这表明，β取代基对反应的区域选择性有重要影响。通过动力学建模，研究者发现，当β取代基的活化能提高时，区域选择性会向γ-产物方向倾斜。研究者还指出，β取代基的引入可能会增加立体阻碍，从而影响加合物的互变速率。因此，在没有β取代基的情况下，Z型和E型加合物的互变路径可能仍然有效，但其活化能可能较低。

研究者还指出，不同取代基对反应的区域选择性有显著影响。当β位和γ位分别引入取代基时，Michael加成的活化能会因增加的立体阻碍而升高。因此，反应的动态度会向Curtin–Hammett控制方向转变。在这一过程中，研究者发现，区域选择性由加合物互变与Michael加成的相对活化能决定。通过计算，发现当β取代基的活化能提高时，γ-区域异构体的形成路径会更加有利。这一现象表明，取代基对反应路径的调节起着关键作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。在环化反应中，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Eg的活化能最低，为23.4 kcal mol?1，而ts4-Za的活化能为24.6 kcal mol?1。因此，ts4-Eg的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?23.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+17.1 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，当使用更少阻碍的磷化氢催化剂时，可能会影响区域选择性。例如，使用PMe?Ph时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还发现，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还发现，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

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研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统中主要由扭曲能控制。研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有重要影响。例如，当使用PMe?Ph作为催化剂时，可能形成更多的异构体，但整体产率可能较低。这表明，立体阻碍在区域选择性中起着重要作用。

研究者还指出，不同的取代基对反应的立体选择性有显著影响。当γ位引入苯基时，形成的产物的立体化学特征由Michael加成的路径决定。通过计算，发现ts4-Za的活化能最低，为20.1 kcal mol?1，而ts4-Eg的活化能为27.9 kcal mol?1。因此，ts4-Za的路径成为更优的选择。此外，ts4-Eg的强相互作用能（?29.5 kcal mol?1）因轨道相互作用而显著，但这一优势被较大的扭曲能（+33.9 kcal mol?1）所抵消。因此，区域选择性在该系统