3-O-酰基导向的α-甘露吡喃糖基化作用机制及其与3-O-酰基葡吡喃糖供体的不同反应行为的合理解释

《The Journal of Organic Chemistry》：Mechanism of 3-O-Acyl-Directed α-Mannopyranosylation and Rationalization of the Contrasting Behavior of 3-O-Acyl Glucopyranosyl Donors

该研究通过合成和变量温度核磁共振分析，探讨了3-O-酰基在4,6-O-苯甲酰亚胺导向的甘露糖苷化反应中的机制。结果表明，3-O-酰基的α导向效应并非由桥式离子（DGP）介导，而是通过过渡态中受体（苷受体）与供体酯基的氢键作用实现。实验合成了含3-C甲基的供体以促进DGP，但桥式离子含量低于1%，证实DGP不主导α选择性。对比葡萄糖供体，发现3-O-酰基的构象冲突和空间位阻差异是影响α导向效果的关键。

　　本研究围绕糖苷化反应中α选择性的形成机制展开，重点探讨了3-位氧乙酰基（3-O-acyl）在4,6-位苯甲基缩醛（4,6-O-benzylidene）导向的甘露糖苷化反应中的α导向效应。通过对不同类型的糖苷供体进行实验，结合变温核磁共振（VT NMR）技术，研究者试图揭示α选择性是否源于远端的氧乙酰基参与，例如通过桥接离子（bridged ion）形成，还是由供体和受体之间的氢键作用所主导。

研究者首先分析了3-O-乙酰基在甘露糖苷化中的作用，发现使用13C标记的3-O-苯甲酸酯（3-O-benzoyl ester）进行变温NMR实验时，未能检测到桥接离子的形成。这表明在这些条件下，桥接离子的浓度极低，甚至无法被常规的NMR技术捕捉到。然而，当引入轴向的3-C-甲基（axial 3-C-methyl）基团以破坏酯的稳定构象时，研究者在NMR实验中观察到了极微量的桥接离子，但其浓度仍远低于主要产物。这一结果暗示了即使在某些情况下，桥接离子的形成可能被部分促进，但其在整体反应中并不是主导因素。

此外，研究者在使用二苯基亚砜（diphenyl sulfoxide）作为反应条件时，仅观察到了两种甘露糖苷氧化锍离子（mannosyl oxysulfonium ions），但反应依然表现出极高的α选择性。这进一步支持了桥接离子并非α选择性的主要来源的观点。相反，研究者提出了一种新的假说，即α选择性可能源于受体与供体之间的氢键作用，尤其是在过渡态中，氧乙酰基由于其在空间上与异头位（anomeric position）的理想取向，能够促进受体的α面攻击。

在讨论部分，研究者回顾了先前关于远端氧乙酰基参与（DGP）的研究，包括气体相计算、NMR光谱技术以及相关的实验方法。这些研究通常认为，远端氧乙酰基的参与能够通过桥接离子的形成来影响α选择性，但本研究中的实验结果并未支持这一观点。特别是，在使用乙酰基取代的甘露糖苷供体中，观察到的α选择性表明，远端氧乙酰基的参与可能并不如预期那样显著。因此，研究者倾向于认为，α选择性更可能由氢键作用主导，而不是桥接离子的形成。

研究者还对氧乙酰基在不同糖苷体系中的构象变化进行了分析。在甘露糖苷体系中，由于3-位的轴向甲基（3-C-methyl）基团的引入，氧乙酰基的构象被改变，使得其在空间上更有利于与异头位的氢键作用。这种构象变化可能是α选择性增强的关键因素。相比之下，在葡萄糖苷体系中，3-位的氧乙酰基由于与2-位的等轴取代基（equatorial substituent at C2）发生空间阻碍，从而削弱了其对α选择性的贡献。这一现象进一步说明了构象变化在糖苷化反应中的重要性。

此外，研究者通过比较不同糖苷体系（如甘露糖苷、葡萄糖苷和半乳糖苷）中氧乙酰基的构象和氢键作用，提出了一个更广泛的解释模型。在这些体系中，氧乙酰基的构象决定了其是否能够有效地参与氢键作用，从而影响α选择性。例如，在半乳糖苷体系中，由于4-位的轴向取代基（axial substituent at C4）和2-位的等轴取代基（equatorial substituent at C2）的相互作用，氧乙酰基的构象可能更加受限，从而影响其对α选择性的贡献。

综上所述，本研究通过一系列实验和理论分析，指出在4,6-O-苯甲基缩醛导向的甘露糖苷化反应中，α选择性更可能由供体和受体之间的氢键作用所主导，而非远端氧乙酰基的桥接离子参与。这一结论对理解糖苷化反应的机制具有重要意义，同时也为设计具有高α选择性的糖苷供体提供了新的思路。研究者强调，构象变化在影响α选择性方面起着关键作用，而氢键作用则是这一选择性形成的更主要驱动力。