光调控的激动剂能够时空特异性地激活维生素D受体，从而减轻小鼠体内的类似银屑病的炎症反应，且不会导致高钙血症

《ACS Central Science》：Light-Regulated Agonists Spatiotemporally Activating the Vitamin D Receptor Mitigate Psoriasis-like Inflammation in Mice without Inducing Hypercalcemia

维生素D受体（VDR）激动剂通过光异构化实现靶向激活，有效缓解小鼠银屑病且不引起全身高钙血症。研究设计含azobenzene光敏基团的VDR激动剂PhotoVDRM，利用365 nm紫外-可见光实现光异构化，在暗态无活性，光激活后与VDR结合 pocket形成关键氢键和疏水作用，并通过HDX-MS验证受体构象动态变化。动物实验表明，420 nm可见光局部激活PhotoVDRM可显著抑制IL-23诱导的耳部炎症，且不改变血清钙水平。

　　这项研究聚焦于开发一种新型的光控维生素D受体（VDR）激动剂，名为PhotoVDRM，旨在解决传统VDR激动剂在临床应用中的局限性。VDR作为核受体家族的重要成员，其激活通常由维生素D的活性形式——1α,25-二羟基维生素D3（即钙三醇）引发，广泛参与钙吸收、骨骼再矿化、内分泌调节、免疫反应等多种生理过程。然而，由于其在钙代谢中的关键作用，传统VDR激动剂可能会导致血钙水平异常，进而引发严重的健康问题，如高钙血症。因此，如何在不影响整体钙平衡的前提下，实现对VDR的精准调控，成为该类药物开发的重要挑战。

为了解决这一问题，研究团队设计并合成了一种含光致变色基团的新型药物分子，该基团为偶氮苯。偶氮苯在光照下可以可逆地在顺式（cis）和反式（trans）构型之间转换，从而实现对VDR的光控激活。这种设计思路基于光药理学（photopharmacology）的原理，即通过引入光敏感分子，实现对特定蛋白的时空精准调控。在黑暗状态下，PhotoVDRM表现出极低的活性，而在光照下，其活性显著增强，这使得该药物能够在特定病灶区域实现靶向治疗，而不会引发全身性的副作用。

为了验证PhotoVDRM的光控激活机制，研究团队采用了一种改进的氢/氘交换（HDX）方法，结合质谱技术，分析药物与VDR结合时的动态变化。HDX技术能够监测蛋白质在与配体结合过程中结构的稳定性变化，从而揭示药物激活VDR的具体机制。此外，还通过分子建模技术研究了PhotoVDRM与VDR的结合模式，进一步支持了其光控激活的合理性。研究发现，PhotoVDRM在顺式构型下与VDR结合更加紧密，且能够诱导VDR构象变化，从而激活其功能。

在动物实验中，研究团队将PhotoVDRM应用于小鼠的银屑病模型，观察其在光照条件下的治疗效果。实验结果显示，PhotoVDRM在光照后能够显著减少小鼠耳部的炎症反应，而不会引起血钙水平的升高。这一结果表明，该药物在局部激活时具有良好的安全性和有效性，克服了传统VDR激动剂在临床应用中的主要障碍。此外，研究还发现，PhotoVDRM在不同光照条件下表现出不同的活性，例如在365 nm（紫外线）和420 nm（可见光）照射下，其活性差异显著，而在520 nm照射下则无明显活性。这提示，光照条件对于药物的激活具有重要影响，且不同波长的光可能对药物的作用机制产生不同的调控效果。

进一步的实验表明，PhotoVDRM在体外和体内均表现出良好的药效，且其活性在光照后显著增强。这一发现为光药理学在治疗银屑病等皮肤疾病中的应用提供了重要的依据。同时，研究还探讨了PhotoVDRM的光控特性是否适用于其他核受体，例如甲状腺激素受体（TR）和糖皮质激素受体（GR），以期拓展该技术的应用范围。研究发现，PhotoVDRM在与这些受体结合时也表现出类似的光控特性，这表明该技术具有广泛的适用性。

研究团队还通过计算方法分析了PhotoVDRM的分子动力学特性，进一步验证了其在光照下对VDR的激活机制。计算结果显示，顺式构型的PhotoVDRM在与VDR结合时，其能量状态更加稳定，且能够更有效地诱导受体构象变化。这一发现为理解PhotoVDRM的药理学特性提供了理论支持。此外，研究还发现，PhotoVDRM在光照下能够显著减少炎症反应，而不会引起血钙水平的异常升高，这表明其在治疗银屑病等疾病时具有良好的安全性。

总体而言，这项研究成功开发了一种新型的光控VDR激动剂PhotoVDRM，其在黑暗状态下无活性，而在光照下能够有效激活VDR，从而在特定病灶区域实现治疗效果。这一策略不仅克服了传统VDR激动剂在临床应用中的局限性，还为光药理学在治疗其他疾病中的应用提供了新的思路。通过这一技术，未来有望开发出更多精准、安全的靶向药物，以满足不同疾病的治疗需求。